公司财务状况与盈利预期 - 公司预计资本资源足以满足2024年第四季度前的预期现金需求[10] - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计未来几年将继续亏损，可能无法实现或保持盈利[12] - 公司自2003年开始运营，至今主要专注于筹集资金、开发专业知识、识别潜在候选药物、进行临床前研究和临床试验，尚未证明有能力完成后期临床试验、获得监管批准等[194] - 截至2022年12月31日，公司有39名员工，其中38名全职，1名兼职，均位于美国[172] - 公司自2003年成立以来持续亏损，截至2022年12月31日，累计亏损4.196亿美元[180] - 未来12个月及以后，公司预计费用将大幅增加，经营活动现金流将持续为负[181] - 公司新药研发处于早期阶段，尚未完成任何药物的开发，未来几年预计将继续产生重大费用和经营亏损[181] - 公司要实现并保持盈利，需成功开发并商业化能产生可观收入的药物，但目前多数相关活动处于初步阶段，可能无法成功或实现盈利[182] - 截至2022年12月31日，公司有联邦和州净运营亏损结转3.008亿美元、研发税收抵免结转1060万美元和孤儿药税收抵免结转4060万美元，联邦和州净运营亏损结转2026年开始过期，研发税收抵免2023年过期，孤儿药税收抵免2033年过期[196] - 若公司发生“所有权变更”（一般定义为三年内股权所有权价值变化超过50%），使用变更前净运营亏损结转和其他税收属性抵减变更后收入或税款的能力可能受限[196] - 公司预计截至报告日期的现金及现金等价物能支持运营费用和资本支出至2024年第四季度，但持续运营需大量额外资金[188] - 公司仅uproleselan处于2或3期临床试验，其他候选药物处于临床前开发阶段，目前无药物销售收入，未来能否产生收入取决于候选药物成功开发和商业化[200] - 公司运营结果预计会因多种不可控因素季度和年度波动大，不应依赖单季度或年度结果判断未来运营表现[196] - 公司若无法从候选药物商业化中获得收入，财务状况将受重大损害，股价也会受不利影响[199] uproleselan药物临床试验情况 - 2021年9月发表的2017年完成的uproleselan 1/2期临床试验最终数据显示，复发/难治性AML患者微小残留病阴性率为69%[23] - 2021年公司完成388名患者入组，对复发/难治性AML成人患者进行uproleselan 3期关键临床试验[24] - 与FDA商定的统计计划是在80%生存事件时让独立数据监测委员会审查疗效和安全性数据，该事件阈值在2022年底达到，中期分析计划为最终分析保留约95%的统计效力[25] - 预计在2024年上半年达到总生存事件触发点，并在之后不久公布topline数据[26] - 2021年12月完成267名患者入组NCI赞助的uproleselan 2/3期试验的2期部分，有计划进行中期分析评估无事件生存期[27] - 2021年11月，公司完成评估uproleselan治疗复发/难治性AML成人患者的3期临床试验入组，共入组388名患者[34] - 预计2024年上半年达到总生存事件触发点并随后公布顶线数据[34] - 2014年完成uproleselan在健康志愿者中的1期试验，28名健康成人受试者分三个剂量组参与[61] - 2015年开展uproleselan联合标准化疗用于AML患者的1/2期试验，1期19名复发或难治性AML患者参与，2期60岁以上新诊断AML患者25名和复发或难治性AML患者47名参与，推荐剂量为10mg/kg[62] - 复发/难治性AML队列中，推荐2期剂量组CR/CRi率为41%，中位总生存期为8.8个月，69%的可评估患者达到MRD阴性；新诊断AML队列中，推荐2期剂量组CR/CRi率为72%，中位总生存期为12.6个月，无事件生存期为9.2个月，56%的可评估患者达到MRD阴性[66] - 2018 - 2021年开展uproleselan用于复发/难治性AML患者的3期临床试验，共入组388名患者，预计2024年上半年达到总生存事件触发点并公布顶线数据[64][67][69] - 2018年与NCI签署CRADA，开展uproleselan联合标准化疗用于老年初治AML患者的2/3期临床试验，预计入组约670名患者，主要终点为总生存期[70] - 2021 - 2022年开展多项uproleselan的研究者发起试验，包括用于多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植、联合venetoclax和azacitidine治疗老年或不适合强化疗的初治AML、联合cladribine和低剂量cytarabine治疗治疗后继发性AML等[71][72][74] - 2022年12月ASH会议公布uproleselan联合venetoclax和azacitidine治疗初治AML的初步结果，MRD阴性CR/CRi率为50%[73] - 2022年12月ASH会议公布uproleselan联合cladribine和低剂量cytarabine治疗治疗后继发性AML的初步结果，总缓解率为62%[74][75] uproleselan药物相关授权与合作 - 公司将uproleselan和GMI - 1687在大中华区的开发和商业化权利独家授权给Apollomics [18] - 2020年1月，公司与Apollomics就uproleselan和GMI - 1687在大中华区的开发和商业化达成独家合作和许可协议[34] - 2020年1月公司与Apollomics达成独家合作和许可协议，获900万美元预付款，有望获总计约1.8亿美元里程碑付款，以及基于净销售额的8%-15%分层特许权使用费[79] - 2020年9月公司收到100万美元开发里程碑付款[79] uproleselan药物监管认定与审批 - uproleselan被FDA授予治疗复发或难治性成人AML的突破性疗法认定，并获得FDA和欧盟委员会治疗AML的孤儿药认定[19] - 2015年uproleselan获FDA孤儿药称号用于治疗AML患者，2016年获快速通道称号，2017年获突破性疗法称号，同年获欧盟孤儿药称号，2021年1月获中国突破性疗法称号[46][47] - 2020年9月中国国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）批准uproleselan的新药临床试验申请（IND）[81] - 2021年1月uproleselan获中国NMPA CDE突破性疗法认定[81] - 2021年3月Apollomics在1期研究中招募了第一名患者[81] 其他药物研发情况 - GMI - 1687皮下注射在动物模型中活性与uproleselan相当，但剂量约低1000倍[28] - 2020年1月，FDA授予GMI - 1359孤儿药称号和罕见儿科疾病称号用于治疗骨肉瘤，美国每年约900名青少年受此罕见癌症影响[33] - 2020年9月，公司在镰状细胞病研究基金会虚拟会议上介绍GMI - 1687数据，2022年5月提交其IND申请，6月获FDA“可继续进行”函件[29] - 2022年3月，公司选择GMI - 2093作为先导半乳糖凝集素药物候选物进行临床前研究[32] - 2021年第四季度，公司终止GMI - 1359在激素受体阳性乳腺癌骨转移患者中的1b期试验，2022年8月停用其IND，目前正寻求许可合作伙伴继续开发[41] - GMI - 1687在动物模型中皮下注射活性与uproleselan相当，但剂量约低1000倍，2022年提交用于SCD的IND申请并获FDA批准[59][77] - 公司设计的galectin - 3拮抗剂GMI - 2093口服生物利用度为30%，2022年被选入临床前研究[78] 药物专利情况 - 公司已发布的涵盖uproleselan的专利预计2032 - 2037年到期，若申请的专利获批，最后到期时间预计为2041年[84] - 公司已发布的涵盖GMI - 1359的专利预计2036 - 2037年到期，若申请的专利获批，最后到期时间预计为2042年[84] - 公司已发布的涵盖GMI - 1687的专利预计2037年到期，若申请的专利获批，最后到期时间预计为2041年[84] 药物市场与行业环境 - 2022年美国约有20050例急性髓系白血病（AML）新病例，造成约11540人死亡[48] - 2012 - 2018年所有AML患者的五年相对生存率为30.5%[49] - 美国FDA已批准多种治疗急性髓系白血病（AML）的疗法，如诺华的RYDAPT®、新基的IDHIFA®等[99] 药物研发与审批流程 - IND提交后30天若无问题自动生效，否则需解决问题才能开始临床试验[104] - 新药上市需完成临床前研究、人体临床试验等多步骤，人体临床试验分三个阶段[105][109] - 提交NDA申请上市，FDA在60天内进行初步审查，接受申请后进行深入审查[111][114] - 优先审查目标是6个月，标准审查是10个月，从“提交”日期起算，通常比接收日期晚约2个月[122] - 符合条件的药物可申请快速通道、优先审查、加速批准和突破性疗法等加速审查和批准计划[120] - 药物获批后需满足记录保存、定期报告等多项要求，变更需进一步测试和FDA批准[127] - FDA批准产品后可能限制使用范围、要求进行上市后研究或实施其他条件[128] - 药品制造商和相关实体需向FDA和州机构注册，接受定期检查，变更生产过程需FDA批准[129] - 产品出现问题可能导致标签修订、上市后研究或限制分销等后果[131] - 药品营销、标签、广告和推广受严格监管，禁止推广未批准用途[133] 医疗政策法规影响 - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除PPACA对未维持医保个体征收的“个人强制保险税”[152] - 2020年1月1日起，联邦支出法案永久取消PPACA规定的“凯迪拉克”税和医疗设备税，2021年1月1日起取消健康保险公司税[152] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》将参与医保D部分的药企销售点折扣从50%提高到70%并关闭“甜甜圈洞”[152] - 2025年起，《降低通胀法案》延长医保市场补贴，取消医保D部分“甜甜圈洞”[152] - 自2023财年起，《降低通胀法案》要求HHS协商特定药品价格并对超通胀涨价药品征收回扣[153] - 公司业务活动可能因联邦和州法律受挑战，违规将面临多种处罚[144] - 公司产品商业成功取决于政府和第三方支付方的覆盖范围和报销水平，支付方限制增多或影响销售[146][147] - 美国和部分外国司法管辖区医疗改革提案或影响公司产品盈利销售[148] - 联邦反回扣法适用范围因PPACA扩大，违反可能构成虚假索赔[137] - 公司可能受数据隐私和安全法规约束，HITECH增加违规处罚并赋予州检察长新权力[141] - 2013 - 2021年赤字削减目标至少1.2万亿美元未达成，自2013年起医保向供应商付款每年累计削减最多2%，持续至2031年，2022年实际削减1%，最后财年最多削减4%[158] - 自2024年1月1日起，取消单一来源和创新多来源药物法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[158] - 2012年美国纳税人救济法案将政府向供应商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年，并削减了医保向部分供应商的付款[158] 药物市场竞争与专利保护 - 新药申请获批后，专利会公布在橙皮书中，仿制药申请可引用，一般需等专利过期才能获批，除非申请人提出挑战[159][160] - 首个获批新化学实体新药的申请人在美国享有五年非专利数据独占期，含已获批活性成分的仿制药申请在四年后可提交，但需有专利无效或不侵权证明[164] 公司运营风险 - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，候选药物失败风险高，可能需额外临床试验或测试，导致成本增加、获批延迟或无法获批[202] - 公司研发专注于新型糖模拟药物，该领域新兴且科学证据初步有限，可能无法开发出安全有效的候选药物[197] - 公司业务可能受健康流行病或大流行影响，导致临床试验、生产和合作运营中断[207] - 政府相关命令或对其的预期可能影响美国及其他国家第三方制造工厂人员、材料供应或成本，扰乱公司供应链[208] - 目前在瑞士和中国工厂生产的uproleselan若出现制造供应中断，可能对公司开展该产品正在进行和未来的临床试验的能力产生不利影响[208]