血液恶性肿瘤患者及移植情况 - 美国每年约8000名12岁以上血液恶性肿瘤患者接受异基因干细胞移植，预计患者数量将增加；约1200名符合移植条件但找不到合适供体[20] - 美国有兄弟姐妹匹配供体的几率仅25% - 30%，多数患者依赖其他供体来源[20] - 2018年数据显示，欧洲裔白人患者接受移植的可能性约为黑人患者的四倍[21] - 截至2019年，全球过去50年估计进行了60万例异基因造血干细胞移植（HSCT）手术，2016年全球进行超3.8万例，2020年美国进行超8000例，2010 - 2019年美国接受异基因HSCT手术的患者数量每年约增长3% [38] - 美国约90%的HSCT手术是针对各种血液系统恶性肿瘤患者 [38][39] - 有合适年龄和健康状况的匹配同胞作为供体细胞来源的几率仅为25% - 30%，2018年数据显示欧洲裔白人患者接受移植的可能性约是黑人患者的四倍 [41] - 欧洲裔白人找到脐带血匹配供体的概率为96%，黑人患者为81%，其他少数族裔为82 - 91% [43] omidubicel临床试验情况 - 2021年10月，公司对125名血液恶性肿瘤患者进行的omidubicel关键3期临床研究结果发表，试验达到主要终点和所有三个预设次要终点[24] - 2021年12月分析显示，omidubicel治疗患者多种免疫细胞恢复更快；2023年2月数据表明，移植后7天，omidubicel移植患者免疫细胞大量重建[25] - 公司对omidubicel的临床试验包括杜克大学1期试点研究、国际多中心开放标签单臂1/2期临床试验（招募36名患者）和国际多中心随机3期临床试验（评估125名患者） [50] - 3期临床试验中，125名患者在美、南美、欧、亚33个中心随机分组，62名随机分配到omidubicel组的患者中有52名按方案接受移植，63名随机分配到对照组的患者中有56名按方案接受移植 [54] - omidubicel组患者中性粒细胞植入中位时间为12天（ITT人群），对照组为22天，AT分析中omidubicel组为10天，对照组为20.5天，omidubicel组中性粒细胞累积植入率为96%，对照组为89% [60] - 移植后42天，随机分配到omidubicel组的患者血小板植入率为55%，对照组为35%（ITT），p值为0.028 [61] - 随机分配到omidubicel组的患者发生2级或3级细菌或侵袭性真菌感染的可能性为37%，对照组为57%（p = 0.03），移植后第一年首次发生3级病毒感染的累积发生率omidubicel组为10%，对照组为26%（p = 0.02） [62] - omidubicel单位的CD34 + 细胞中位数扩增133倍至6.6 x 10e8个，为患者提供的中位CD34 + 细胞剂量为9 x 10e6个/kg，对照组患者接受的中位CD34 + 细胞剂量为0.3 x 10e6个/kg [55] - 移植后100天内，omidubicel组患者存活且出院的中位天数为60.5天，对照组为48天（p=0.005）[63] - 随机分组后210天，ITT人群中omidubicel组非复发死亡率为11%，对照组为24%；随机分组后15个月，复发率分别为25%和17% [63] - 总体生存率风险比为0.57，偏向omidubicel组，p=0.09 [66] - 2 - 4级急性移植物抗宿主病（GvHD）在omidubicel组和对照组的发生率分别为56%和43%；3/4级（严重）急性GvHD发生率分别为14%和21%；第一年慢性GvHD累积发生率分别为35%和29% [68] - 1/2期临床试验中，omidubicel治疗患者中性粒细胞中位恢复时间为11.5天，对照组为21天（p<0.001）；血小板中位恢复时间分别为34天和46天（p<0.001）；移植后42天中性粒细胞植入的年龄调整累积发生率分别为94%和85% [72] omidubicel审批进展 - 2022年6月公司完成omidubicel生物制品许可申请（BLA）提交，7月FDA接受申请，PDUFA日期从2023年1月30日更新至5月1日[26] - 2022年7月FDA接受omidubicel的生物制品许可申请（BLA）并给予优先审评，原处方药用户付费法案（PDUFA）目标行动日期为2023年1月30日，后更新为2023年5月1日 [69] 公司战略重组及裁员情况 - 2023年3月公司启动战略重组，预计在二季度产生约110万美元的遣散费和其他员工离职相关成本[28] - 2023年3月公司实施约17%的裁员以应对流动性挑战[30] - 2023年3月27日，公司宣布启动业务重组，主要聚焦omidubicel商业化[214] 公司战略审查及风险 - 公司计划在2023年第三季度进行战略审查，若无法为omidubicel获得融资或合作，董事会可能决定解散清算[27] 其他疾病情况 - 美国严重再生障碍性贫血估计年发病率为600 - 900例 [75] - 2005 - 2015年，严重再生障碍性贫血患者接受人类白细胞抗原（HLA）匹配同胞供者造血干细胞移植（HSCT），<18岁和≥18岁患者三年生存率分别为91%和78%；接受无关供者HSCT的患者，相应生存率分别为78%和68% [77] - 2020年美国新诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例约77,240例，五年生存率约73%；利妥昔单抗单药治疗时仅15%患者有反应 [83] GDA - 201相关情况 - GDA - 201治疗淋巴瘤患者的两年总生存率为78%（95% CI，51% - 91%），中位缓解持续时间为16个月（范围5 - 36个月） [87] - NHL患者总体缓解率为74%，MM患者中有1人完全缓解、4人病情稳定[90] - 2021年9月提交GDA - 201的1/2期临床试验IND，同年10月被FDA暂停，2022年4月解除暂停，5月开启招募，8月首例患者给药[91] - 冷冻保存的GDA - 201在生产后12个月内具有>90%的高活力和高纯度[92] 公司产品研发调整 - 2023年3月公司停止其他NAM - 启用的基因修饰NK细胞候选产品临床前管道的开发[93] omidubicel市场预期 - 若omidubicel获批，预计达到美国市场峰值份额20 - 25%时，每年可治疗约2000 - 2500名患者[100] 公司专利情况 - 截至2022年12月31日，公司全球拥有33项已授权专利和61项待决专利申请[103] - omidubicel相关专利及待决申请若获批，有效期从2023年至2038年[104] - GDA - 201相关专利及待决申请若获批，有效期从2030年至2040年，部分从PCT申请获得优先权的为2042年[105] - GDA - 301、GDA - 601相关PCT申请若获批，有效期为2042年[106] - GDA - 501相关PCT申请若获批，有效期为2042年[107] - 多数国家专利期限为自非临时专利申请最早提交日起20年，美国专利期限可能因调整而延长或缩短，药物或生物制品专利符合条件可申请最长5年的期限延长，且总期限不超获批后14年[110] - 临时专利申请需在提交后12个月内提交非临时专利申请，否则可能失去优先权和专利保护[111] 公司债务情况 - 截至2022年12月31日，公司对IIA的未偿债务约为4350万美元，其中3770万美元为含特许权使用费赠款，260万美元为不含特许权使用费赠款[115] 研发赠款情况 - 创新法下符合条件的研发项目可获最高达项目支出50%的赠款，赠款接受方需支付特许权使用费，常规福利轨道下费率为3% - 3.5% [113] 临床试验及审批法规 - 向FDA提交的IND在收到后30天自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题或疑问[117] - 人类临床试验通常分三个阶段进行，可能会有重叠[118] - FDA对标准BLA申请的审查目标是受理后10个月，优先审查为6个月，但常因要求补充信息而延长[121] - FDA评估BLA后可能发出批准信或完整回复信，完整回复信会说明申请中的缺陷[122] - 产品获批后，FDA可能要求进行4期上市后研究和监测，并可能根据结果限制产品进一步营销[123] - 获批产品受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，多数产品变更需事先获得FDA审查和批准[124] 欧盟临床试验及审批法规 - 欧盟临床试验自2022年1月31日起由CTR监管，CTD下获批的临床试验过渡期至2025年1月31日[130][132] - 欧盟集中程序评估MAA最长210天，特殊情况加速评估可减至150天[137] - 欧盟分散程序中，参考成员国收到有效申请120天内准备评估草案，相关成员国90天内决定是否批准[138] - 欧盟MA初始有效期5年，可基于风险效益平衡重新评估续期，符合条件可无限期有效，未上市授权3年后失效[141] - 欧盟有条件MA有效期1年，需每年续期直至满足条件，可转为传统MA [143] - 欧盟特殊情况下授予的MA需每年审查风险效益平衡，不利则撤回[144] 美国医疗法规 - 美国联邦反回扣法禁止为医保项目相关业务提供报酬，PPACA修订了意图要求[146] - 美国联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，制造商间接导致虚假索赔也需担责，有三倍赔偿和强制罚款[147][148] - 美国FDA可因产品不符合法规要求或出现问题撤回批准，后果包括限制营销、罚款等[131] - 美国产品获“突破性疗法”指定后，FDA将加快其开发和审查[129] 公司合规风险 - 确保公司内部运营和业务安排符合医疗保健法律法规可能成本高昂，违规可能面临重大处罚和运营干扰[154] 产品销售及报销情况 - 公司产品获批后的销售取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，且报销情况存在不确定性[155] - 欧盟各国定价和报销方案差异大，近期许多国家增加药品折扣，新药品进入面临高壁垒[159] 美国医疗政策影响 - 美国PPACA对制药行业产生多方面影响，如征收新费用、扩大折扣和回扣义务等[163] - 2017年《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除PPACA的“个人强制保险”税，2022年《降低通胀法案》有多项医保相关举措[164] - 2011年《预算控制法案》规定自2013年4月起，每年削减2.0%的医疗保险支付给供应商的费用，直至2031年，实际削减幅度2022年为1%，最后财年可达4%[165] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了对几类医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[165] - 2021年拜登行政命令及HHS计划针对处方药定价改革，2022年《降低通胀法案》多项条款从2023财年起逐步生效[166] - 美国各州积极出台控制药品定价的法规，未来可能有更多医疗体系改革提案限制产品覆盖和报销[168] 非美国市场法规及独占期 - 公司产品在非美国国家销售可能需遵守当地法规，在EEA销售需获得营销授权[170][171] - 创新药品在欧洲经济区获得营销授权后，通常享有8年数据独占期和额外2年市场独占期，若满足条件，总期限最长可延至11年[175] - 美国孤儿药指定患者群体少于20万，或大于20万但开发成本无法从美国销售中收回，获首个FDA批准的孤儿药有7年市场独占期[178][179] - 欧洲经济区孤儿药指定条件为影响人数不超万分之五等，获批后有10年市场独占期，符合PIP可延2年，特殊情况可减至6年[180][181][182] 欧盟及英国监管法规变化 - 2018年1月31日欧盟委员会提出健康技术评估法规提案，2021年12月法规通过，2022年1月11日生效，2025年开始适用[188] - 2020年1月31日英国脱欧，药品和保健品监管局成为英国独立监管机构，双方达成贸易合作协议[189] - 自2021年1月1日起，英国公司不能使用集中程序，需遵循英国国家授权程序获得营销授权[193] - 截至2023年12月31日，英国药品和保健品监管局在确定英国营销授权申请时，可参考欧盟委员会的决定[193] - 英国脱欧后，大不列颠的孤儿药指定不能在营销授权前申请，需与营销授权申请同时进行[194] - 2022年末公布的法案旨在到2023年底从英国法规中删除所有欧盟衍生立法，可能导致英欧监管方法出现分歧[195] 数据保护法规风险 - 违反欧盟GDPR及相关国家数据保护法，可能面临最高2000万欧元罚款或公司上一财年全球年收入的4%，以较高者为准[198] - 违反英国GDPR及相关法律，可能面临最高1750万英镑罚款或公司全球营业额的4%，以较高者为准[199] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司有143名全职员工和3名兼职员工，其中118人在以色列，28人在美国；116人主要从事研发活动，30人主要从事行政和商业化事务；17人拥有医学博士或博士学位[200] 公司财务及经营风险 - 公司有5.875%可转换优先票据于2026年2月到期，第一留置权担保票据于2024年12月到期[212] - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计在可预见的未来将继续亏损，可能永远无法实现或保持盈利[212] - 公司从未从产品销售中获得任何收入，可能永远无法盈利[213] - 公司严重依赖产品候选药物的成功，尤其是主要产品候选药物omidubicel，若其未获监管批准或商业化不成功，业务将受不利影响[213] - 公司依靠位于以色列Kiryat Gat的单一设施生产omidubicel，该地点的严重自然灾害、停电或中断可能对生产足够商业供应的能力产生重大不利影响[213] - 公司面临依赖脐血库中人类脐带血单位可用性的各种挑战和不确定性，用于生产omidubicel[213] - 若公司无法获得、维持或保护与产品候选药物相关的知识产权