公司业务线概述 - 公司是临床阶段基因疗法公司，肿瘤学平台利用非病毒ONCOPREX™纳米颗粒递送系统，糖尿病技术旨在将胰腺α细胞转化为功能性β样细胞[16] 肿瘤药物候选药物REQORSA™情况 - 公司领先的肿瘤药物候选药物REQORSA™免疫基因疗法，活性成分是表达TUSC2肿瘤抑制基因的质粒，目前正在开展两项非小细胞肺癌（NSCLC）的1/2期临床试验，FDA已授予两项快速通道指定[17][18][19] - REQORSA治疗后，三名患者肿瘤细胞中TUSC2的摄取量是正常细胞的10 - 33倍[37] - REQORSA与EGFR TKIs联用可增加有或无EGFR突变癌症及对EGFR TKI疗法耐药癌症的抗肿瘤活性[51] - TUSC2与抗PD - 1抗体联用有治疗益处，还能调节免疫细胞亚群、下调癌细胞表面PD - L1[52] - REQORSA利用ONCOPREX纳米颗粒递送系统，肿瘤活检显示3名患者REQORSA治疗后肿瘤细胞中TUSC2摄取量是正常细胞的10到33倍[57][59] - REQORSA被肿瘤细胞摄取的差异为10到33倍，具有被动靶向特性[102] - 荷A549肺转移瘤小鼠注射REQORSA后，转移瘤结节数量减少，中位生存时间从48 - 51天增加到80天[107] - REQORSA与派姆单抗联用对抑制肿瘤生长有协同作用（*P< 0.05, **P< 0.005, ***P< 0.0005）[109][110] - REQORSA与纳武单抗在同一小鼠模型中也显示出协同抗肿瘤活性[111] - REQORSA目前保质期约为六到八个月，公司期望将其延长至12到18个月[130] 糖尿病基因疗法产品候选药物GPX - 002情况 - 公司糖尿病基因疗法产品候选药物GPX - 002正处于匹兹堡大学的临床前研究阶段，该疗法独家授权自匹兹堡大学，用于治疗1型和2型糖尿病[21] - GPX - 002在非肥胖糖尿病小鼠中可将血糖水平恢复正常约四个月，在人类中可能持续数十年[128] NSCLC患者情况 - 约17%的北美和欧洲血统NSCLC患者和约30% - 50%的亚洲血统NSCLC患者有激活的EGFR突变，意味着大多数NSCLC患者不适合使用EGFR TKIs[31] - 2020年全球有超200万例新肺癌病例和180万例肺癌死亡病例，2022年美国预计有超23.6万例新肺癌病例和超13万例肺癌死亡病例，NSCLC占所有肺癌的84%，远处转移NSCLC患者五年生存率为7%，小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌患者的13%，远处转移SCLC患者五年生存率为3%[35] - TUSC2蛋白在约85%的肺癌中减少或缺失，在NSCLC患者中，TUSC2表达缺失与总体生存率显著降低有关[43] 临床试验进展 - Acclaim - 1临床试验预计2022年底完成1期部分，Acclaim - 2临床试验预计2023年第一季度完成1期部分[18] - 公司预计在2022年底开始SCLC的临床试验[23] - Acclaim - 1试验预计在约15个临床点招募患者，1期最多招募18人，2期约74人，2期患者按1:1随机分组[71] - 2022年2月Acclaim - 1试验首例患者给药，预计2022年底完成1期[72] - Acclaim - 2试验预计在约15个临床点招募患者，1期最多招募30人，2期约126人，2期患者按2:1随机分组[75] - 2012年REQORSA单药1期试验完成，确定最大耐受剂量为每21天0.06 mg/kg[78] - 1期单药试验中31名受试者分6个剂量水平治疗，70%受试者接受过两种或以上化疗方案[79] - 1期单药试验中23名受试者接受两剂或以上治疗，其中5人（占23人的22%）实现2.6 - 10.8个月疾病控制，中位疾病控制期为5.0个月[79] - 1期单药试验所有受试者中位生存期为8.3个月，平均生存期为13.2个月[79] - 两名受试者原发肿瘤大小分别缩小14%和26%[80] - 1/2期联合Tarceva试验1期部分18名受试者分4个剂量水平治疗[83] - 1/2期联合Tarceva试验1期部分确定4级剂量为2期使用剂量[85] - 1/2期联合Tarceva试验2期部分计划招募39名患者，实际招募10名，9名可评估[90] - 1/2期联合Tarceva试验2期部分9名可评估患者中，应答率为11%，疾病控制率为78%[92] - LUX - Lung 1临床试验应答率为7%（无完全缓解），疾病控制率为58%[94] 其他肺癌治疗数据参考 - 根据FLAURA研究，使用Tagrisso的肺癌患者肿瘤进展的中位时间约为18个月[34] 专利情况 - 公司拥有18项已授权专利和17项待审批专利申请，涵盖TUSC2等基因的治疗用途及相关技术[61] - 公司持有MD安德森和德州大学西南医学中心开发技术的18项已授权专利和17项待批专利申请[133] - 公司持有匹兹堡大学开发的糖尿病技术的1项已授权专利和2项与肿瘤学靶点相关的待批专利申请[133] - 公司已获得GENPREX和ONCOPREX商标注册，并提交了REQORSA药品名称的商标申请[134] 许可协议及费用情况 - 公司需向MD Anderson支付许可产品净销售额1.5%的特许权使用费以及第三方预付款1.5%的特许权使用费，向IRI支付许可产品净销售额1.0%的特许权使用费及其他特定款项1.0%的特许权使用费，该义务持续21年[144] - 2020年与MD Anderson签订的许可协议，需支付最高达615万美元的里程碑付款，低个位数到低两位数的特许权使用费，首次销售后最低年特许权使用费为低六位数金额[145] - 2015年和2017年与MD Anderson签订两份期权协议，分别支付3.5万美元和3.7803万美元[145] - P53需向IRI支付最高1.5万美元的专利申请费用，以及三分之二的持续专利申请费用[148] - 与匹兹堡大学的许可协议需支付最高达397.5万美元的里程碑付款[149] 股权及协议有效期情况 - 罗德尼·瓦纳在签订2011年IRI合作协议时，实益拥有公司约39%已发行和流通股份[143] - P53许可协议下最后一个许可专利将于2025年4月到期[148] - 匹兹堡大学许可协议有效期至许可技术首次商业销售后20年或最后有效权利要求到期[149] 公司获得赠款情况 - 公司从德州新兴技术基金、SBIR计划、美国国立卫生研究院和美国财政部获得了赠款[151] 产品开发法规流程 - 公司产品开发需遵循美国FDA的一系列法规和流程，包括IND申请、临床试验、BLA申请等[157][159] - IND提交后30天若无临床搁置则自动生效，否则需解决问题后才能开始临床试验[162] - 支持BLAs的临床试验通常分三个阶段，FDA多数情况下要求两个充分且控制良好的3期临床试验证明药物疗效，罕见情况下单个3期试验也可能足够[166] - 获批后可能开展4期临床试验，FDA建议对基因疗法相关产品观察患者长达15年，包括至少5年的年度检查和10年的年度询问[168] - 申办者确定需快速报告的信息后15个日历日内提交IND安全报告，收到意外致命或危及生命的疑似不良反应信息后7个日历日内通知FDA[169] - BLA提交后60天内FDA审查是否基本完整，可要求补充信息或拒绝提交不完整的申请[174] - PDUFA规定FDA同意在60天提交日期后的10个月内审查90%的原始标准BLAs，6个月内审查90%的原始优先BLAs[175] - 若FDA要求或申办者提供额外信息，审查过程和PDUFA目标日期可延长3个月[175] - 申办者获得突破性疗法认定后，有长达6个月的时间请求召开初步综合多学科会议讨论药物开发计划[185] - 快速通道产品在满足一定条件下，FDA可在完整申请提交前滚动审查营销申请部分内容[182] - 突破性疗法认定具备快速通道认定的所有特征，还包括更深入的FDA指导、高级管理人员的组织承诺和优先审查资格[183] - 优先审评指定意味着FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为10个月[188] 专利期限及独占期相关法规 - 美国专利期限恢复允许最长5年的专利恢复期限，但不能使专利剩余期限超过产品批准日期起的14年[192] - 《最佳儿童药品法案》规定，若满足特定条件，生物制品可获得6个月的非专利独占期延长[200] - 《生物制品价格竞争与创新法案》规定参考产品自首次许可或生物制品许可申请批准之日起有12年独占期，期间引用该产品的351(k)申请不得生效[201] - 《生物制品价格竞争与创新法案》规定参考产品自首次许可之日起有4年独占期，期间不得提交引用该产品的351(k)申请[201] 临床试验结果披露规定 - 临床试验结果披露在某些情况下可延迟至试验完成日期后最多2年[198] 产品获批后相关情况 - 产品获批后，公司需花费大量时间和资金资源以维持符合联邦、州和地方法规要求[189] 公司监管相关情况 - 公司活动可能受除FDA外的联邦、州和地方当局监管，如医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部等[202] - 联邦和州欺诈与滥用、隐私和透明度法律在公司产品获得FDA营销批准后可能适用，包括反回扣法规、虚假索赔法等[204] - 公司可能受联邦和州的数据隐私和安全法规约束，如经《健康信息技术经济和临床健康法案》修订的《健康保险流通与责任法案》[210] - 未及时、准确、完整提交所需信息，每年最高面临总计15万美元的民事罚款，“故意不提交”每年最高面临总计100万美元罚款[211] - 公司业务活动可能受相关法律挑战，若运营被认定违反健康监管法律，可能面临重大处罚，影响经营和业绩[212] - 制药公司提供产品样品的做法受FDA等监管，违规可能导致重大刑事和民事处罚及市场信誉受损[213] 市场价格及报销情况 - 未来公司业务所在市场，药品价格受直接价格控制和不同报销计划的价格控制机制影响[215] - 美国产品候选药物获批后的覆盖和报销状态存在重大不确定性，难以预测CMS对获批产品的覆盖和报销决定[215]