公司肿瘤学项目情况 - 公司有两个临床阶段肿瘤学项目，GRANITE专注个性化疫苗，SLATE专注“现货型”疫苗[23] - GRANITE处于转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS - CRC）的随机2/3期临床试验，作为一线维持治疗[47] - SLATE的1/2期临床试验为其方法提供了概念验证[47] - GRANITE疫苗的新抗原盒为每位患者定制，含20个TSNA；SLATE疫苗的新抗原盒固定，含常见驱动突变[62] - GRANITE在MSS - CRC队列分子应答者的中位总生存期为22个月，未表现分子应答者为7.8个月，标准治疗为6 - 7个月[66] - GRANITE在MSS - CRC队列的分子应答率为55%（6/11例可评估患者）[66] - GRANITE 2/3期临床试验2期部分预计2024年第一季度分享初步疗效数据[67] - SLATE v1和SLATE - KRAS在可评估的MSS - CRC和NSCLC患者中分子应答率为39% [73] - NSCLC患者中，SLATE分子应答者的中位总生存期为9.6个月，非应答者为4.5个月[73] - GRANITE是个体化新抗原疫苗项目，获FDA治疗MSS - CRC的快速通道指定[64] - SLATE是“现成”新抗原免疫疗法疫苗，与GRANITE采用相同异源初免 - 加强方案[72] - 13例MSS - CRC患者接受治疗，2例无样本分析ctDNA变化被纳入无MR组，11例中有6例为分子应答者，分子应答者定义为ctDNA降低≥30%[74] - GRANITE疫苗载体制造复杂，从活检到产品交付临床通常需14至16周[117] - SLATE和CORAL疫苗候选产品为“现成”产品，制造相对简单，CORAL计划2020年在加州工厂启动早期临床批次生产[119] 公司技术平台优势 - 公司EDGE™平台在预测肿瘤特异性新抗原（TSNA）方面比传统方法有9 - 10倍的性能提升[28] 公司疫苗研发进展 - 公司2018年首次将封装在脂质纳米颗粒（LNP）中的自扩增mRNA（samRNA）引入临床试验[39] - CORAL项目的1期结果显示对COVID - 19有强效、广泛和持久的免疫反应[47] - 公司使用ChAd和samRNA两种专有载体，在肿瘤学中采用异源初免 - 加强策略[33] - 公司独特的免疫原设计方法可使疫苗同时激发抗体和T细胞反应[42] - 公司利用SLATE首个候选产品（SLATE v1）的结果开发了优化的第二个候选产品（SLATE - KRAS），其在模型系统和人体研究中表现出免疫原性优势[44] - 公司CORAL项目的samRNA疫苗在多项1期临床试验中诱导的中和抗体水平至少维持12个月，而目前获批疫苗4 - 6个月后中和抗体水平降至保护水平以下[78] - 公司与BARDA签订合同开展10000名参与者的随机2b期双盲研究，比较下一代COVID - 19疫苗候选药物与已获批疫苗的疗效、安全性和免疫原性[79] - 2024年2月12日公司宣布将在2024年秋季而非第一季度启动由BARDA支持的下一代COVID - 19疫苗2b期试验[85] 公司合作情况 - 2021年1月公司与吉利德合作开发HIV疫苗，吉利德投资6000万美元，公司若达成特定里程碑可额外获得7.25亿美元，商业化后有中个位数到低两位数分层特许权使用费[82][89] - 2018年8月公司与bluebird bio合作，后协议转让给2seventy bio，公司获3000万美元，达成里程碑可获总计12亿美元，产品销售有个位数特许权使用费[91] - 2017年10月公司与Arbutus签订许可协议，支付500万美元预付款，达成开发和商业里程碑最高支付1.235亿美元，产品净销售有低个位数特许权使用费[95] - 2020年10月公司与Genevant签订协议，支付200万美元初始费用，达成里程碑最高支付7100万美元，产品净销售有低到中个位数特许权使用费[99] - 2023年1月公司与NCI达成临床试验协议，评估表达靶向突变KRAS的T细胞受体的自体T细胞疗法与公司KRAS定向疫苗候选药物SLATE - KRAS的联合治疗，2023年10月FDA批准开展1期研究[88] - 2021年与Genevant签订协议，公司需支付150万美元预付款，每产品最高支付1.91亿美元额外款项，许可产品净销售额需支付中个位数至中两位数特许权使用费[103] - 2023年与Genevant签订协议，公司支付250万美元预付款，Genevant可获个位数百万美元期权维护和行使费，每产品最高获1.36亿美元或有里程碑付款，未来产品销售可获中至高个位数特许权使用费[106] - 2021年CEPI同意为公司CORAL计划提供最高2060万美元资金，2021年12月追加最高500万美元，2024年1月修改协议重新分配未使用资金[109][111] - 2023年公司与BARDA签订合同，可获最高约4.33亿美元资金进行2b期CORAL研究，基础期最高约1000万美元，后续最高约4.23亿美元[113] 公司制造能力情况 - 公司在自有符合现行药品生产质量管理规范（GMP）的生物制造设施中生产候选产品[40] - 公司将继续建设、自动化和优化内部生物制造能力[53] - 公司在加州建立42600平方英尺制造工厂，采用混合制造方式，部分产品外包给CMO，部分内部制造和发布[121] 公司人员变动情况 - 2024年2月29日公司宣布裁员约40%，主要影响疫苗制造和临床传染病运营部门员工[86] 公司产品获批情况 - 公司目前无获批疗法，预计近期不会在美国或其他地区获得早期开发候选产品的营销授权[125] 公司竞争情况 - 公司面临来自制药和生物技术公司、学术研究机构等多方面竞争，竞争因素包括疗效、安全性、成本和便利性[127][129] 公司专利情况 - 截至2023年12月31日，公司拥有全球范围内与产品、方法和制造工艺相关的待决专利申请和已授权专利组合[131] - 截至2023年12月31日，公司表位发现平台相关专利组合的专利预计在2036 - 2044年到期，下一代载体相关专利预计在2037 - 2044年到期，免疫原设计相关专利预计在2039 - 2044年到期[133][135][136] - 公司已向美国专利商标局及其他国际商标机构申请“GRITSTONE”“GRANITE”“SLATE”和公司标志的商标注册[137] - 临时专利申请需在提交后12个月内提交相应的非临时专利申请，PCT申请可在专利申请原始优先权日期起12个月内提交[138] - 从专利申请的第一个优先权日期起两年半后，可在PCT成员国直接提交或通过区域专利组织提交单独的专利申请[139] 美国FDA法规相关情况 - 生物制品在美国上市前需提交生物制品许可申请（BLA）并获得FDA批准，目前公司产品候选物均未获FDA批准，也无BLA待审[147] - 向FDA提交的研究性新药申请（IND）在收到后30天自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题或疑问[150] - 为获得BLA批准，人体临床试验通常分三个阶段进行，可能重叠或合并[152] - 产品获批后，FDA可能要求或公司自愿进行额外的4期临床试验[153] - 提交BLA需向FDA支付高额申请用户费，除非适用豁免或减免[155] - 临床研究期间，IND有效期内至少每年需向FDA提交进度报告，严重和意外疑似不良事件等需提交书面IND安全报告[151] - FDA收到生物制品许可申请（BLA）后60天内先审查其是否基本完整，标准申请审查目标是提交后10个月内完成，优先审查为6个月内完成[156][162] - 符合特定标准的产品候选药物可申请快速通道、突破性疗法、优先审查、加速批准和再生医学先进疗法（RMAT）等加速开发和审查计划，RMAT于2017年设立[159][161][162][163][164] - 罕见病药物若影响美国少于20万患者或开发成本无法通过美国销售收回，可申请孤儿药认定，首个获批产品有7年独占权[166][169] - 2020年2月4日HHS认定新冠构成公共卫生紧急事件，3月27日宣布授权相关药品和生物制品，2023年5月11日紧急声明到期但不影响FDA授权[171] - 产品获批后需遵守记录保存、不良反应报告、持续用户费用等多项规定，变更通常需FDA事先审查批准[173] - FDA可因未遵守法规要求或产品出现问题撤回批准，可能导致标签修订、上市后研究或限制措施[175] - 公司只能宣传FDA批准的产品用途，推广未批准用途或虚假宣传会面临处罚，医生可进行超说明书用药但公司宣传受限[176] - 若FDA认为BLA不完整或不可审查，可拒绝受理并要求补充信息，申请需重新提交[156] - 产品获批后，FDA可能要求进行4期上市后研究和监测，根据结果限制产品进一步营销[158] - 获得加速批准的产品，FDA通常要求进行充分且良好控制的上市后临床研究，未开展或未验证临床获益可能导致加速撤回程序[163] - 生物仿制药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，FDA在12年排他期内不批准生物仿制药，但其他公司可凭自身数据获批竞争产品[179] - 若伴随诊断对生物制品安全有效使用至关重要，FDA通常要求其与治疗产品同时获批或获 clearance[181] - PMA流程包括收集临床和临床前数据并提交FDA审查，可能需数年或更久，还需支付申请费[182] - 若FDA对PMA申请或生产设施评估不利，会拒绝批准或发出不可批准函，可能要求进行额外临床试验[184] - 设备上市后仍受重大监管要求约束，只能用于获批用途，制造商需注册和列名，生产过程要符合QSR[185] 欧盟法规相关情况 - 公司产品除美国法规外，还受欧盟等其他司法管辖区多种法规约束，包括临床试验、营销授权等[186] - 欧盟非临床研究需遵循GLP原则，临床研究需遵循欧盟、国家法规及ICH的GCP指南[189][190] - 欧盟CTR于2022年1月31日生效，取代临床试验指令，引入集中申请流程，统一评估和监督程序[191][192] - 临床试验指令下2022年1月31日前提交CTA的试验，过渡期3年内仍适用该指令，2023年1月31日前按指令获批的试验，2025年1月31日前适用该指令[194] - 临床试验用药需按照GMP生产，可能还需遵守其他国家和欧盟范围内的监管要求[195] - 欧盟集中程序评估营销授权申请（MAA）的最长时间为210天，特殊情况下加速审查不超过150天[196] - 获得营销授权（MA）的参考产品通常有8年数据独占期和额外2年市场独占期，最长可延长至11年[202] - 孤儿药获批MA后有10年市场独占期，符合儿科调查计划（PIP）可延长2年，特殊情况可减至6年[206][207] - 新药品MAAs需包含儿科试验结果，符合条件产品获批MA后可获6个月补充保护证书延期或孤儿药2年市场独占期延长[209] - MA初始有效期为5年，之后可无限期续期[200] - 有条件MA有效期为1年，需每年续期直至满足所有条件[199] - 2023年4月底欧盟委员会发布新立法提案，若通过将对MA续期程序、EMA内部组织等产生重大变化[201][204][208][213] - 欧盟对药品广告和促销有法律规定，新立法提案若通过将限制药品比较广告[213] - 未遵守欧盟及成员国相关法规可能面临行政、民事或刑事处罚[215] 英国法规相关情况 - 英国于2020年1月31日脱欧，过渡期至2020年12月31日结束，2021年1月1日《贸易与合作协定》（TCA）生效[216] - 2021年1月1日起，药品和保健品监管局（MHRA）成为英国独立的药品和医疗器械监管机构[218] - MHRA引入国家许可程序变更，包括150天评估和滚动审查程序以优先让患者获得新药[219] - 2021年1月1日起，所有现有欧盟集中授权产品的上市许可（MA）自动免费转换为英国MA（仅适用于大不列颠），除非持有人选择退出[219] - 脱欧后，英国公司不能再使用欧盟集中程序，必须由欧洲经济区（EEA）实体持有集中MA [219] - 要在英国商业化产品获得英国MA，申请人须在英国设立并遵循英国国家授权程序或脱欧后国际合作程序[219] - MHRA在确定大不列颠授权申请时可参考欧盟委员会对新MA（集中程序）的批准决定，或使用分散或相互认可程序[219] - 不再有MA前孤儿药认定，MHRA将与相应MA申请并行审查孤儿药认定申请[220] - 孤儿药认定标准中疾病在大不列颠的患病率不得超过万分之五[220] - 若授予孤儿药认定，市场独占期从产品在大不列颠首次获批之日起算[220]