公司临床阶段项目情况 - 公司已在肿瘤学和传染病两个治疗领域开发了四个临床阶段的项目[20] - 公司肿瘤学临床阶段开发的两个项目为GRANITE和SLATE，传染病临床阶段开发的两个项目为CORAL和与吉利德科学公司合作的HIV治疗/治愈疫苗候选项目[21] 公司平台优势 - 公司EDGE™平台在TSNA识别方面领先，与传统方法相比，预测性能提高了9到10倍[27] - 公司的samRNA平台可能具有抗原表达持续时间和强度延长、诱导中和抗体和T细胞免疫持久、剂量节省以及产品可在冰箱中保存等潜在优势[33] 公司研究数据及方法 - 公司分析了来自不同种族的1000多个人类肿瘤和正常组织样本以及多个细胞系的表面HLA肽呈递情况[40] - 公司使用包含超过300万个肿瘤呈递肽的数据集来深入了解肿瘤抗原[40] 公司项目进展及效果 - SLATE项目的优化候选药物SLATE - KRAS在人类HLA转基因小鼠中表现出比v1更强的免疫原性，目前正在晚期肺癌和结直肠癌患者中进行2期测试[37] - 公司有两项研究（2/3期GRANITE - CRC - 1L试验和2期GRANITE - CRC - ADJUVANT试验）正在进行中[41] - 第一代SLATE（v1）仅在少数患者中观察到强烈反应，公司开发了下一代SLATE - KRAS候选药物[41] - 公司开发了优化的samRNA疫苗候选药物，目前正在四项不同临床试验中评估五种不同的SARS - CoV - 2产品候选药物[41] - GRANITE的新抗原盒设计包含20个TSNA，SLATE的新抗原盒为所有患者固定，包含常见驱动突变[49] - GRANITE获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道指定，用于治疗微卫星稳定结直肠癌（MSS - CRC）[54] - GRANITE GO - 004的1/2期临床试验已完成入组，截至2021年8月5日数据截止日期，26名转移性实体瘤患者接受治疗，免疫疗法耐受性良好[55] - GRANITE免疫疗法显示无剂量限制性毒性，有一致且有效的免疫原性，循环肿瘤ctDNA减少，肿瘤病灶大小缩小[55] - GRANITE 1/2 期研究截至 2021 年 8 月 5 日治疗 26 名患者，1 期剂量递增部分 14 人，2 期部分 12 人[56] - MSS - CRC 患者中，GRANITE 在 9 名可评估患者中分子应答率达 44%，有分子应答患者中位总生存期>17 个月，无分子应答患者为 7.8 个月[57] - 截至 2021 年 8 月 5 日，50%（3/6）患者在治疗第一年肺部多处转移灶体积缓慢减小[58] - SLATE v1 在 3/5 例曾接受过抗 PD - (L)1 治疗的 NSCLC 患者中出现分子应答[68] - SLATE v1 在 6 例 KRASmut G12C 且由 HLA 蛋白 A*02:01 呈递的 NSCLC 患者中，66%（2/3）有 ctDNA 应答[69] - SLATE - KRAS 2 期研究每个肿瘤特异性扩展队列最多可招募 20 名患者[72] - 公司 CORAL 项目有 5 种不同的 COVID - 19 候选产品在 4 项临床试验中评估[74] - 公司 samRNA 疫苗单剂 10µg 加强剂量可增强针对野生型和变异株的中和抗体和 Spike 特异性 IgG 反应[79] - NHP 挑战研究中，samRNA 疫苗 10µg 剂量产生的几何平均滴度比一组 SARS - CoV - 2 康复患者血清的几何平均滴度高 48 倍[82] - CORAL - BOOST 研究中，接受 10µg 剂量 GRT - R910 的首批参与者未出现 3 或 4 级事件或严重不良事件，且观察到针对 Spike 的中和抗体几何平均滴度为 2370[84] - 2022年1月4日，CORAL - BOOST研究首组（10μg剂量samRNA）显示积极一期临床数据，10μg剂量疫苗使中和抗体和CD8 + T细胞反应增强，如野生型变异体第29天几何平均ID50滴度值从治疗第1天的108升至2370 [92][96] - 2022年1月13日，GRANITE - CRC - 1L研究首名患者入组，GRANITE一期/二期试验公布更新中期数据，截至2022年1月5日，12名MSS - CRC患者均存活[94][95] - 2022年3月，CORAL - CEPI和CORAL - IMMUNOCOMPRISED试验启动[93] - 2022年3月，GRANITE–CRC - ADJUVANT研究首名患者入组[96] - CORAL - BOOST研究二期队列评估30µg samRNA剂量入组结束，因10和30µg疗效相似且高剂量反应原性增加，后续队列用10µg剂量[92] 公司合作与资金情况 - 2021年1月，公司与吉利德合作开发HIV疫苗，吉利德投资6000万美元，公司有机会获额外7.25亿美元及销售提成[99] - 2021年11月，公司与2seventy bio合作，获3000万美元，有机会获12亿美元里程碑付款及销售提成[100] - 2017年10月，公司与Arbutus签订许可协议，支付500万美元预付款，有机会支付最高1.235亿美元里程碑付款及销售提成[103][105] - 2020年10月，公司与Genevant签订协议，支付200万美元初始付款，有机会支付最高7100万美元里程碑付款及销售提成[107] - 2021年1月15日公司与Genevant签订非独家许可和开发协议，需支付150万美元预付款，每个产品最高可达1.66亿美元的额外付款，以及中个位数到中两位数的分层特许权使用费[110] - 2021年8月CEPI同意提供最高2060万美元资金推进CORAL项目，12月双方修订协议，额外提供最高500万美元资金[113][115] - 公司与CEPI合作开展的CORAL - CEPI研究获2560万美元资金支持[88] 公司制造相关情况 - 公司在马萨诸塞州剑桥市的测序实验室和加利福尼亚州普莱森顿的生物制造设施投入了大量资源[36] - 公司使用samRNA和ChAd两种专有载体，可独立或组合用于临床项目[31] - 公司已围绕EDGE™平台提交并获得多项专利[30] - 公司已将所有生物制造步骤内部化，还内化了大部分质量控制测试元素[41] - 公司在加利福尼亚州普莱森顿建立了42600平方英尺的制造工厂，目前整个制造过程从活检到产品交付临床现场通常需要16 - 20周[120][121] - 公司使用混合制造方式，部分产品在CMO外包制造和测试，部分在内部制造和放行[120] - 2020年底公司在普莱森顿制造工厂启动CORAL项目早期临床批次的生产，2021年持续生产下一代、特定变体的临床批次[123] - 公司制造策略旨在支持美国、欧盟、南非和澳大利亚的开发计划，并认为可用于其他地区[124] 公司专利与商标情况 - 截至2021年12月31日，公司癌症平台相关专利预计2036 - 2042年到期，传染病平台相关专利预计2037 - 2042年到期[133][134] - 公司为“GRITSTONE”“GRANITE”“SLATE”和公司标志向美国专利商标局及其他国际商标机构申请商标注册[135] - 专利申请在首次申请日期起两年半后，可在PCT成员国直接或通过地区专利组织申请[137] - 公司根据具体情况确定专利申请策略，持续评估申请数量和类型[138] 公司面临的风险与挑战 - 公司目前没有获批疗法，预计近期在美国或其他地区无法获得早期开发候选药物的营销授权[126] - 公司面临来自大型和专业制药、生物技术公司、学术研究机构等多方面的竞争[127] - 公司商业成功部分取决于不侵犯第三方权利，使用第三方技术授权存在不确定性[140] - 公司通过保密协议保护商业秘密，但协议可能被违反，秘密可能泄露[142] 美国监管相关情况 - 生物制品受FDA等监管机构广泛监管，未获批产品需提交BLA申请[144][145] - 美国生物制品上市前需完成临床前测试、提交IND、开展临床试验等步骤[146] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全问题[147] - 临床试验分三个阶段，可能需进行额外的4期研究[149][150] - BLA提交后FDA60天内审查是否完整，标准审查10个月，优先审查6个月[152] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信，批准可能附带条件[153][154] - 优先审评指定意味着FDA目标是在申请提交60天备案日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为10个月[157] - 2016年12月《21世纪治愈法案》签署成为法律，2017年FDA设立再生医学先进疗法（RMAT）指定[158] - 快速通道指定产品候选者在产品开发期间有机会与审评团队频繁互动，还可能符合滚动审评条件[155] - 突破性疗法指定包含快速通道计划所有特征，还包括从1期就开始更深入的FDA互动和指导等[156] - 加速批准要求产品候选者对替代终点或临床终点有影响，获批后需进行上市后临床研究[158] - 2016年7月FDA发布指导文件草案，协助治疗产品和体外配套诊断设备的申办方进行产品共同开发[174] - PMA审批过程包括收集临床和临床前数据、提交和接受FDA审查，可能需要数年或更长时间[175] - 罕见病是指在美国影响少于20万个体的疾病或病症，或影响超20万个体但开发和供应药物的成本无法从美国销售中收回的疾病或病症[160] - 获得孤儿药指定的产品首次获FDA批准用于指定疾病或病症时，可获7年孤儿药排他权[161][162] - 生物类似药产品申请在参考产品首次获FDA许可4年后才可提交，FDA在参考产品首次获许可12年后才可批准生物类似药产品[171] - 2020年2月4日，美国卫生与公众服务部部长确定存在涉及SARS - CoV - 2的公共卫生紧急情况[164] - 2020年3月27日，美国卫生与公众服务部部长宣布在COVID - 19大流行期间有理由授权药物和生物制品[164] 欧盟监管相关情况 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日开始适用，取代欧盟临床试验指令[184] - 对于2022年1月31日前根据临床试验指令提交CTA的临床试验，临床试验指令将过渡适用三年[186] - 申办方可在2023年1月31日前选择根据临床试验指令或CTR提交CTA，若获授权，将在2025年1月31日前受临床试验指令管辖[186] - 欧盟集中程序中，EMA评估MAA的最长时间为210天，特殊情况下CHMP可在不超过150天内进行加速审查[189] - 2016年3月EMA推出PRIME计划，旨在支持针对未满足医疗需求的药物开发，获得PRIME指定的产品开发者有望获得加速评估[189] - 欧盟可授予“有条件”MA，有效期一年，需每年更新，待完成所有条件后可转为“标准”MA[190] - “特殊情况下”授予的MA无需提供缺失数据，但每年审查风险效益平衡，若不利则撤销[191] - MA初始有效期为五年，之后可根据风险效益平衡重新评估无限期续期[192] - 欧盟参考产品获上市许可后有8年数据独占期和2年市场独占期，最长可延至11年[193] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，符合儿科调查计划可延长2年，可能减至6年[196][197] - 欧盟新药上市许可申请需含儿科试验结果，获批后产品可获6个月补充保护证书延期或孤儿药2年市场独占期延长[198] - 欧盟体外诊断医疗器械指令98/79/EC规范市场，2022年5月26日起适用新法规EU IVDR [210][211] 英国监管相关情况 - 英国于2020年1月31日脱欧，过渡期至2020年12月31日，2021年1月1日《贸易与合作协定》生效[204] - 2021年1月1日起，英国药品和保健品监管局成为独立监管机构，北爱尔兰适用不同规则[207] - 英国MHRA引入新许可程序，含150天评估和滚动审查程序，现有欧盟集中授权产品MA自动转为英国MA [208] - 英国无上市前孤儿药指定，获批后市场独占期从产品在英国首次获批日起算，患病率不超万分之五[209] 其他监管与市场相关情况 - 制药公司受联邦、州和外国当局医疗法规约束，违规将受多种处罚[213][214] - 数据隐私和安全受多国法律监管，违规会导致民事、刑事处罚和私人诉讼[215] - 公司获监管批准的药品或生物制品的覆盖和报销状态存在重大不确定性[216] - 产品销售部分取决于第三方支付方的覆盖程度和报销水平[216] - 覆盖范围和报销金额的决策按计划逐案制定[216] - 医生监督下使用的产品因价格高，获得覆盖和足够报销可能尤其困难[216] - 产品本身或其使用的治疗或程序可能无法获得单独报销，影响医生使用[216] 公司研究管道方向 - 公司研究管道专注于开发治疗性HPV疫苗、流感（FLU）和泛冠状病毒疫苗[41][42] 第一代检查点抑制剂情况 - 第一代检查点抑制剂（CPI）在所有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者中，客观缓解率为0 - 20%[45]