免疫疗法临床试验进展 - 公司在2020年第四季度启动个性化免疫疗法候选产品GRANITE和“现货型”免疫疗法候选产品SLATE的2期试验部分，预计2021年上半年公布部分队列的初步临床数据[16] - 公司在2019年第三季度启动SLATE的1/2期临床试验，2020年第四季度启动单臂2期扩展队列[23][24] - 公司在2018年第四季度启动GRANITE的1/2期临床试验，2020年第四季度进入2期扩展队列[27][28] - 公司在SLATE 1/2期研究的2期部分，开始招募有相关KRAS突变且先前免疫治疗进展的非小细胞肺癌患者以及有相关TP53突变的肿瘤患者，另一个评估TP53突变患者治疗的2期队列也在招募[39] - GRANITE临床数据已显示初步积极安全结果和诱导癌症患者大量新抗原特异性CD8 + T细胞反应，1/2期研究的2期部分包括MSS - CRC和GEA两个队列，均在招募患者[39] - SLATE于2019年8月进入1期临床试验[83] - SLATE的IND于2019年8月获FDA批准，同年8月开始招募患者，截至2020年7月6日，19名患者入组1/2期试验的1期部分，患者年龄33 - 83岁，平均58岁[117][119] - SLATE 1期试验中，ChAdV固定剂量为10¹²个病毒颗粒，SAM剂量从30mg开始，逐步递增至100mg和300mg，所有患者静脉注射抗PD - 1（480mg每4周），剂量水平1获批后开始联合30mg皮下注射抗CTLA - 4 [118] - 截至2020年7月6日，SLATE患者累计接受19剂ChAdV、39剂SAM、58剂nivolumab和47剂ipilimumab，未观察到剂量限制性毒性[120] - SLATE部分患者产生针对多个KRAS驱动突变的CD8⁺ T细胞，NSCLC患者CD8⁺ T细胞发育程度最高，公司将在2021年上半年用优化产品替代初始产品进行2期试验[122] - GRANITE的IND于2018年9月获FDA批准，同年12月获结直肠癌治疗快速通道指定，2018年四季度启动1/2期试验[124] - 截至2020年7月6日，10名患者入组GRANITE 1/2期试验的1期部分，患者年龄38 - 76岁，平均59岁[130] - GRANITE 1期试验中，ChAdV固定剂量为10¹²个病毒颗粒，SAM剂量从30mg开始，逐步递增至100mg和300mg，所有患者静脉注射抗PD - 1（480mg每4周），剂量水平2获批后开始联合30mg皮下注射抗CTLA - 4，计划共8次加强注射[128] - 截至2020年7月6日，GRANITE患者累计接受11剂ChAdV、44剂SAM、61剂nivolumab和14剂ipilimumab，未观察到剂量限制性毒性[130] - 截至2021年1月，7名GRANITE患者免疫原性数据显示，新抗原特异性CD8⁺ T细胞反应在加强注射后增强至100 - 3000个斑点/10⁶ PBMCs [131] - 一名GRANITE 3剂量水平的MSS - CRC患者出现部分肺和肝转移灶减少、肝酶和癌胚抗原正常化以及循环肿瘤DNA减少[131] - 公司预计2021年下半年启动随机2期辅助研究[137] 免疫疗法市场及疗效情况 - 预计到2022年，免疫检查点抑制剂全球销售总额将超320亿美元，但仅在0 - 20%的肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者中观察到客观反应[17] - 对大多数常见实体瘤，仅0 - 20%的患者对检查点抑制剂疗法有反应[49] 肿瘤抗原相关研究 - 肿瘤细胞DNA中约1 - 2%的突变会被转录、翻译并加工成可被T细胞识别的“非自身”肽序列[18] - 共享肿瘤特异性新抗原（TSNA）在肺癌或结直肠癌患者中约占10 - 15%，公司的EDGE平台预测性能比传统方法提高9 - 10倍[19] - 肿瘤突变序列中预计只有约1 - 2%会产生实际的新抗原[58] - 公司分析了超1000个人类肿瘤和正常组织样本及多个细胞系的表面HLA - 肽呈递，超300万个肿瘤呈递肽的数据集用于推进对肿瘤抗原的理解[39] - 公司数据集包含超600个肿瘤、正常组织和细胞系样本，总数据集已增长至超300万个（超150万个独特）HLA呈递肽[59] - 对39名胃肠道癌症患者的约4500个突变进行分析，58个突变被证明会产生新抗原[64] - 公司EDGE平台在多数（9/13，即69%）接受测试的患者中识别出TSNA特异性T细胞，有可检测到TSNA特异性T细胞的患者平均每人识别出两种肽[68] - KRAS突变和HLA的组合估计存在于1 - 2%的结直肠癌患者中[77] 公司业务合作情况 - 2018年8月，公司宣布与bluebird bio合作，将为其细胞疗法平台确定多达10个肿瘤特异性靶点及相关T细胞受体[30] - 公司与La Jolla Institute for Immunology达成许可协议，获得经验证的SARS - CoV - 2抗原，用于开发含刺突蛋白和其他病毒抗原的新冠候选疫苗，该疫苗可能有泛SARS/冠状病毒潜力[35][42] - 公司与NIAID合作开展新冠候选疫苗1期临床试验，IND已获批，即将开始招募志愿者，盖茨基金会支持该疫苗临床前评估[37][41] - 2021年2月公司与吉利德达成合作、期权和许可协议，共同研发基于疫苗的HIV免疫疗法，吉利德投资6000万美元，公司若达成特定里程碑可额外获最多7.25亿美元及销售提成[42] - 公司与bluebird战略合作，用EDGE平台为bluebird细胞疗法平台识别肿瘤特异性靶点和相关T细胞受体[41] - 2018年8月公司与bluebird bio达成研究合作和许可协议，获得2000万美元不可退还的 upfront现金支付和1000万美元C轮可转换优先股股权投资，最多可获得总计12亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及使用公司发现的TCR的免疫治疗产品销售额的个位数分层特许权使用费[160] - 与bluebird的合作研究预计为期5年，特定条件下可延长1年[162] - 与Arbutus的许可协议中，公司支付500万美元预付款，达成开发里程碑最高支付7350万美元，商业里程碑支付5000万美元，还有低个位数的特许权使用费[166] 新冠疫苗研发情况 - 公司正在推进针对SARS - CoV - 2的第二代疫苗候选产品CORAL的开发，获得比尔及梅琳达·盖茨基金会资助和美国国家过敏和传染病研究所支持[31] - 第一代COVID - 19疫苗能产生针对SARS - CoV - 2的强抗体反应，但抗体反应可能随时间减弱，T细胞免疫可提供更持久、更强大的免疫力[32][33] - 公司与NIAID达成临床试验协议，开展针对SARS - CoV - 2的第二代疫苗候选药物1期临床试验，IND已获批，即将开始招募志愿者，盖茨基金会支持该疫苗候选药物的临床前评估[157][158] 公司未来计划 - 公司预计2022年为针对CT83的双特异性抗体项目提交研究性新药申请（IND）[16][29] - 2021年起公司计划拓展免疫疗法应用，开发针对SARS - CoV - 2的第二代疫苗，与NIAID达成临床试验协议，IND获批，即将招募志愿者[41] - 公司专注优化针对CD3和实体瘤特异性HLA - 肽复合物的双特异性抗体，2020年底提名针对癌症睾丸抗原CT83的开发候选药物，预计2022年提交IND申请[41] 免疫疗法产品特性 - SLATE可作为现货产品，适用于常见实体肿瘤类型中高达15%的患者[81] - GRANITE个性化免疫疗法的盒式设计包含20个肿瘤特异性新抗原（TSNA）[95] - GRANITE从活检到产品交付临床的过程最初约需16 - 20周[98] 免疫反应数据 - 研究表明患者输注四周后每毫升血液中约有10000个抗原特异性T细胞预示临床获益[100] - 非人类灵长类动物（NHPs）接种ChAdV后，对所有六种非自身模型抗原的联合免疫反应在14 - 21天达到峰值，约为每10⁶个外周血单核细胞（PBMC）中有2000个斑点形成细胞（SFC）[103] - ChAdV接种四周后进行SAM加强免疫，联合免疫反应增加约两倍，达到每10⁶个PBMC中约4000个SFC[103] - 第二次SAM加强免疫后，T细胞反应进一步增加到每10⁶个PBMC中约5000个SFC，并维持四周[103] - ChAdV免疫疗法与抗CTLA - 4单克隆抗体联合使用，四周后联合T细胞反应约为每10⁶个PBMC中7500个SFC[104] - 联合抗CTLA - 4抗体进行第二次SAM加强免疫后，抗原特异性T细胞水平达到每10⁶个PBMC中超过14000个SFC，随后维持在9000 - 10000个SFC水平数周[105] 公司制造与专利情况 - 公司在加州普莱森顿建立了42600平方英尺的制造工厂[171] - 目前个性化免疫疗法候选产品从活检到交付临床大约需要16 - 20周，预计未来时间和成本会降低[172] - 2020年公司继续建设内部制造能力，ChAdV主要生产已完全整合到普莱森顿工厂，质粒和SAM增强生产也基本完成内部整合[174] - 截至2020年12月31日，公司自有新抗原平台专利申请相关专利预计2036 - 2042年到期，共享抗原平台相关专利预计2038 - 2042年到期[186][187] - 公司已向美国专利商标局等申请“GRITSTONE”“GRANITE”“SLATE”和公司标志的商标注册[188] 公司面临的挑战与策略 - 公司面临来自大型和专业制药、生物技术公司、学术研究机构等多方面的竞争[180] - 公司目前没有获批疗法，预计近期不会在美国或其他地区获得早期开发候选产品的营销授权[178] - 公司制造策略旨在支持美国、欧盟和澳大利亚的开发计划，相信该策略可用于其他地区[176] 医药法规相关 - 临时专利申请需在12个月内提交对应的非临时专利申请，非临时专利申请的优先权日期为临时申请的提交日期，专利期限从非临时申请提交日期开始计算[189] - 专利合作条约（PCT）申请可在专利申请原始优先权日期的12个月内提交，允许申请人在指定的PCT成员国寻求专利保护[189] - 在专利申请的第一个优先权日期起两年半后，可在任何PCT成员国直接提交国家专利申请或通过区域专利组织提交[190] - 向FDA提交的研究性新药申请（IND）在收到后30天自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题或疑问[200] - 生物制品在美国上市前需提交生物制品许可申请（BLA），FDA收到BLA后60天内决定是否受理申请[198][207] - FDA对标准BLA申请的审查目标是受理后10个月完成，符合优先审查条件的申请为6个月，但常因要求补充信息而延长[207] - 人类临床试验通常分三个连续阶段进行，可能会有重叠[203] - 产品获批后，FDA可能要求或公司自愿进行额外的4期临床试验[205] - 提交BLA需向FDA支付高额申请用户费，除非获得豁免[206] - FDA评估BLA并检查生产设施后，可能发出批准信或完整回复信[208] - 产品获批后，FDA可能要求开展一项或多项4期上市后研究和监测以评估和监测产品安全性和有效性[210] - 2018年12月，FDA授予GRANITE治疗结直肠癌的快速通道资格[211] - 产品有资格获得优先审评，FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评为10个月[213] - 2期临床试验将研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，评估初步疗效、最佳剂量和给药方案等[209] - 3期临床试验将研究产品用于扩大的患者群体，进一步评估剂量、提供临床疗效的统计学显著证据和测试安全性[209] - 快速通道资格适用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求的产品候选物[211] - 突破性疗法认定要求初步临床证据表明产品候选物在一个或多个临床显著终点上可能比现有疗法有实质性改善[212] - 优先审评适用于与上市产品相比，有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著改善的产品[213] - REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险[210] - 获得BLA批准的赞助商可能获得优先审评凭证，可用于后续BLA提交[213] 双特异性抗体情况 - 公司开发的针对CT83肽 - HLA复合物的优化双特异性抗体，每个肿瘤结合位点亲和力在低至亚纳摩尔范围，组合亲和力在低皮摩尔范围，能杀死含低靶标拷贝数的肿瘤细胞，如每细胞含30000、4500或500个靶标拷贝的细胞[142][143]