公司整体财务与发展状况 - 公司是早期生物制药公司，自成立以来亏损严重，预计未来仍会持续亏损[17] - 公司目标是开发和商业化创新精准医学药物，为特定患者群体提供疗法[31] - 公司计划成为完全整合的生物制药公司，目前持有各候选产品的全球商业化权利，正为潜在商业运营做规划[210] 临床管线产品情况 - 临床管线有三款临床阶段候选产品在四项活跃临床试验中评估[21] - 达罗伐替尼（IDE196）与克唑替尼联用治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM），超90%患者肿瘤有GNAQ或GNA11突变[21][31] - IDE397针对有MTAP基因缺失的实体瘤患者，该患者群体约占实体瘤的15%[25] - IDE161是PARG小分子抑制剂，在HRD肿瘤患者中进行1/2期临床试验[28] - 公司有多个临床前研究项目，包括与GSK合作的针对DNA聚合酶Theta和Werner解旋酶的小分子抑制剂项目[29] - 公司继续高效开发临床阶段候选产品，包括达罗伐替尼、IDE397和IDE161[31] - 公司拥有达罗伐替尼、MAT2A和PARG项目的所有商业权利[24][26][28] 产品研发计划与里程碑 - 公司计划在2023年第二季度向美国FDA提交Pol Theta Helicase抑制剂开发候选药物的IND申请，获批后有700万美元里程碑付款潜力[37,45] - 公司计划在2023年确定Werner Helicase开发候选药物，有获得最高2000万美元里程碑付款潜力，其中IND启用研究最高300万美元，推进DC通过IND有效性试验最高700万美元[37,45] - 公司计划在2023年年中展示darovasertib与crizotinib联合治疗MUM的2期临床试验约20例一线患者的临床数据更新[41] - 公司计划在2023年展示darovasertib作为新辅助疗法治疗UM的IST额外中期临床数据[41] - 公司开展的IDE161的1/2期临床试验将评估ER+ / Her2-且HRD的乳腺癌患者，该患者群体约占乳腺癌的10% - 14%[45] - 公司在2022年下半年启动Pol Theta Helicase小分子抑制剂开发候选药物的IND启用研究，有获得最高2000万美元里程碑付款潜力，2022年8月已获300万美元里程碑付款[45] - 2023年1月公司启动IDE196 - 009 2期临床试验，评估darovasertib作为葡萄膜黑色素瘤新辅助和辅助治疗，新辅助和辅助治疗各最多6个月[80] - 公司计划在2023年第一季度与FDA会议并获得反馈后，启动一项评估darovasertib和crizotinib联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的2/3期临床试验[75] - 公司计划开展综合2/3期临床试验，一线HLA - A*02:01阴性血清型MUM患者按2:1随机分组接受治疗[76] 产品合作情况 - 公司正在与辉瑞、安进、GSK等开展战略合作以加速产品开发和商业化[35,37] - 公司与安进合作开展IDE397/AMG 193组合研究，双方各承担50%外部第三方成本[94] - 公司与诺华就darovasertib有独家许可协议，与辉瑞有临床试验合作和供应协议，以评估darovasertib与克唑替尼联用治疗MUM [155] - 公司与安进签订CTCSA协议，临床评估IDE397与AMG 193联用治疗MTAP缺失实体瘤患者[155] - 公司与癌症研究英国和曼彻斯特大学就PARG有独家许可协议[155] - 2020年3月公司与辉瑞签订协议，辉瑞提供MEK抑制剂比美替尼和研究性cMET抑制剂克唑替尼，用于评估darovasertib与它们联用，双方联合拥有临床数据和发明[161] - 公司进一步扩大与辉瑞的合作，签订额外协议以评估darovasertib与克唑替尼联用用于MUM潜在注册临床试验及其他cMET驱动肿瘤适应症[163] - 2022年3月公司与辉瑞签订第二份协议，计划开展darovasertib和crizotinib联合疗法的2/3期潜在注册临床试验，公司提供darovasertib并支付费用，辉瑞免费提供crizotinib[164] - 2022年3月公司与辉瑞签订第三份协议，计划开展darovasertib和crizotinib联合疗法在cMET驱动肿瘤的1期临床试验，公司提供darovasertib并支付费用，辉瑞免费提供crizotinib[165][166] - 2018年9月公司与诺华签订许可协议，支付250万美元预付款并发行263,615股B系列可赎回可转换优先股，里程碑付款最高达2900万美元，按年全球净销售额支付中至高个位数分层特许权使用费[167][172] - 2022年7月公司与安进签订协议，开展IDE397与AMG 193联合疗法的1/2期临床试验，公司提供IDE397药物，双方共同承担外部成本、联合拥有数据和知识产权[176] - 2017年4月公司与Cancer Research UK和曼彻斯特大学签订协议，2022年1月行使选择权，已支付10万英镑前期费用和25万英镑选择权行使费，潜在里程碑付款最高达2850万英镑，支付低个位数分层特许权使用费[177][180][181][188] - 2020年6月公司与GSK签订合作协议，7月27日生效后公司收到1亿美元现金预付款[193] - MAT2A项目中公司向GSK交付期权数据包，2022年1月GSK放弃开展MAT2A产品与GSK3368715联合1期临床试验的权利[194][195][196] - 2022年8月公司收到GSK放弃行使选择权的通知，公司保留并完全拥有IDE397和MAT2A项目的所有权利[197] - GSK根据合作协议持有POLQ和WRN项目产品的全球独家开发和商业化许可[198][202] - 公司与GSK合作推进Pol Theta Helicase DC临床评估，有潜力从GSK获得总计高达2000万美元的里程碑付款 [117] - 公司与GSK合作推进Werner Helicase抑制剂研发，有潜力从GSK获得总计高达2000万美元的里程碑付款 [123] - 公司与GSK合作的Pol Theta Helicase抑制剂联合研究中，在多个体内异种移植模型中观察到肿瘤消退，包括长达80天的持久反应 [116] - 公司与GSK合作的WRN抑制剂在相关MSI高模型中显示出体内疗效，有肿瘤消退和药效学反应 [121] - 公司与GSK合作的WRN项目，公司负责20%、GSK负责80%的全球研发成本，成本分摊比例将根据全球商业推出后3年和6年的美国与全球利润实际比例调整[202] 产品临床数据与效果 - 截至2022年8月31日，已招募67名转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受darovasertib和crizotinib联合治疗，其中一线患者21名[61] - 2022年9月报告的中期数据显示，35名可评估患者中，89%的患者肿瘤缩小，83%的患者疾病得到控制，一线患者客观缓解率为50%，所有线患者客观缓解率为31%[65] - 37名患者中，76%的药物相关不良事件为1级或2级，24%为3级，截至2022年6月26日未观察到4级或5级药物相关不良事件[67] - 2022年9月和12月报告显示，darovasertib单药治疗转移性疾病患者眼部病变约减少74%，联合治疗患者肿瘤缩小约67%，单药新辅助治疗患者眼部病变约减少20% [84] - 剂量递增Cohort 2的NSCLC患者靶病灶约减少15%，Cohort 3的腺样囊性癌肺转移患者靶病灶约减少11% [97] - 13名可评估患者中4人出现ctDNA分子反应，ctDNA MR为31% [99] - Cohort 5或Cohort 6中高剂量治疗的4名可评估患者中3人出现ctDNA分子反应，ctDNA MR为75% [99] - 2名可评估NSCLC患者均出现ctDNA分子反应，ctDNA MR为100% [99] - IDE397在约75%的模型中观察到大于60%的肿瘤生长抑制（TGI），约50%的模型中观察到大于75%的TGI [100] - IDE397在14个评估的非小细胞肺癌（NSCLC）患者来源异种移植（PDX）模型中的12个中显示出大于60%的TGI [101] 疾病相关数据 - 原发性葡萄膜黑色素瘤和HLA - A(-)转移性葡萄膜黑色素瘤患者约占所有眼黑色素瘤患者的85%[51] - 约90%的葡萄膜黑色素瘤患者存在GNAQ或GNA11激活突变，约95%的患者考虑相邻蛋白突变后激活PKC通路[56] - 约20%的葡萄膜黑色素瘤患者为大型原发性肿瘤，约80%为中小型原发性肿瘤[57] - 约50%接受原发性干预治疗的葡萄膜黑色素瘤患者最终会发生转移性疾病[58] - 主要市场国家中，原发性葡萄膜黑色素瘤年发病率约8700例，转移性葡萄膜黑色素瘤约4500例，总计约13200例[60] - 所有人类肿瘤中MTAP缺失的患病率估计约为15% [89] - 高微卫星不稳定（MSI）存在于约15%的胃肠道肿瘤癌症中，其中约22%的胃腺癌和约16%的结直肠癌存在高MSI [119] 专利情况 - 截至2023年2月3日，公司拥有或独家许可的专利和专利申请约含51个不同专利家族，包括15项已授权美国专利、约35项待审美国申请、16项PCT待审申请、37项已授权外国专利和约101项约44个外国司法管辖区的待审外国申请，专利到期日为2035 - 2043年[150] - 截至2023年2月3日，PKC项目相关专利和专利申请包括约6项已授权美国专利、约26项已授权外国专利、约6项待审美国申请、1项待审PCT申请和约27项约18个外国司法管辖区的待审申请，到期日为2035 - 2043年[151] - 截至2023年2月3日，MAT2A项目相关专利和专利申请包括约3项已授权美国专利、约1项已授权外国专利、12项待审美国申请、约4项待审PCT申请和约30项约26个外国司法管辖区的待审申请，到期日为2039 - 2043年[152] - 截至2023年2月3日，PARG项目相关专利和专利申请包括约2项已授权美国专利、10项已授权外国专利、4项待审美国申请和约23项约16个外国司法管辖区的待审申请，到期日为2035 - 2043年[153] 项目费用与付款情况 - IDE161 - 001 1/2期临床试验若达成某些里程碑，公司可能需支付最高225万英镑[189] - 公司可就每个POLQ产品获得最高4.85亿美元的未来开发和监管里程碑付款，其中推进Pol Theta解旋酶抑制剂从临床前开发进入1期临床试验早期，有潜力获得最高2000万美元的里程碑付款，推进该候选药物通过IND获批可获最高1000万美元[199] - 2022年6月公司宣布提名Pol Theta解旋酶抑制剂候选药物，8月宣布实现一项临床前开发里程碑，触发300万美元里程碑付款，推进该候选药物通过IND获批还有潜力获得最高700万美元[200] - 公司有权获得GSK及其关联方和 sublicense商全球销售POLQ产品的分级特许权使用费，比例从高个位数到接近两位数，每个POLQ产品还有资格获得最高4.75亿美元的商业里程碑付款[201] - 公司可就每个WRN产品获得最高4.85亿美元的未来开发里程碑付款，推进WRN产品从临床前开发进入1期临床试验早期，有潜力获得最高2000万美元的里程碑付款，推进该候选药物通过IND获批可获最高1000万美元[203][204] - 每个WRN产品公司有资格获得最高4.75亿美元的商业里程碑付款，有权获得美国净利润的50%以及全球非美国净销售额的分级特许权使用费，比例从高个位数到接近两位数[205] - 公司有权选择退出WRN项目50%的美国净利润分成和相应的研发成本分摊，之后可按与全球非美国净销售额相同的特许权使用费率获得美国净销售额的分级特许权使用费[205] 公司技术平台情况 - DECIPHER 1.0库可评估约50000种DNA损伤修复（DDR）途径相关药物靶点在已知肿瘤抑制基因中的独立基因敲除组合 [131] - INQUIRE™化学库拥有超20万种化合物，可增强公司合成致死性药物发现平台的靶点发现能力[134]