ARIKAYCE产品上市与推广 - ARIKAYCE于2018年10月开始商业发货，2020年第四季度在德国推出，2021年2月在荷兰推出[20] - 公司计划2021年年中在日本推出ARIKAYCE[20] - ARIKAYCE于2018年9月获FDA加速批准用于治疗难治性MAC肺病，2020年10月EC批准其用于治疗特定成人NTM肺部感染，公司预计2021年年中在日本推出该产品[29,31,43] - 公司唯一获批产品ARIKAYCE于2018年第四季度初在美国、2020年第四季度在欧盟上市[196] ARIKAYCE临床试验 - ARIKAYCE的一线临床试验计划预计约200个地点将启动[20] - ARIKAYCE前线临床试验计划于2020年12月启动，ARISE试验预计招募约100名患者，ENCORE试验预计招募约250名患者[30,37,38] - CONVERT研究中，63.1%（41/65）接受ARIKAYCE加GBT治疗且在第6个月实现培养转化的患者在停止所有治疗3个月后仍保持持久培养转化，而仅接受GBT治疗的患者为0%（0/10）[34] - 312研究中，接受GBT单药治疗的患者在第6个月实现培养转化的比例为28.4%（19/67），接受ARIKAYCE加GBT治疗的患者为12.3%（7/57）[35] - 公司于2020年第四季度启动ARIKAYCE的上市后验证性一线临床试验项目，预计约200个试验点将启动，验证性试验结果需在2024年报告[200] ARIKAYCE专利与独占期 - ARIKAYCE被FDA指定为孤儿药和合格传染病产品，获12年排他性[26] - 公司拥有或授权使用美国和外国的450多项已授权专利和待批专利申请，其中250多项与ARIKAYCE相关[64] - 美国ARIKAYCE治疗NTM肺病的专利保护预计持续到2035年5月15日[69] - 美国罕见病定义为患病人数少于20万，ARIKAYCE获FDA孤儿药认定用于治疗NTM感染等三种疾病[95] - 获美国FDA孤儿药认定的药物获批后特定适应症有7年独家营销期[97] - 欧盟罕见病定义为患病人数不超过万分之五，ARIKAYCE获欧盟孤儿药认定用于治疗NTM肺病[98] - 欧盟获孤儿药认定的药物获批后有10年独家销售期，可延长2年，也可能减至6年[99] - 日本罕见病目标患者人数少于5万，ARIKAYCE因日本NTM患者估计超5万未获孤儿药认定[102] ARIKAYCE生产与成本 - 公司预计增加ARIKAYCE长期生产能力的总投资约为6000万美元[62] - 公司就ARIKAYCE向PARI支付额外里程碑款项分别为100万欧元、150万欧元和50万欧元，PARI有权按中个位数比例收取ARIKAYCE全球年净销售额的特许权使用费[81] - 公司与Resilience的合同规定每年至少支付600万美元用于商业ARIKAYCE批次生产及相关制造活动[85] - 公司与Althea的协议规定每年至少支付270万美元用于Althea生产的ARIKAYCE批次[86] - 公司增加ARIKAYCE长期生产能力的总投资估计约为6000万美元[88] - 公司因ARIKAYCE开发从CFFT获得170万美元和220万美元研究资金，欠CFFT总计1340万美元里程碑付款，已支付100万美元，若满足全球销售里程碑，最多还需支付390万美元[89] Brensocatib临床试验与效果 - brensocatib 10mg组患者肺部恶化率降低36%（p=0.041），25mg组降低25%（p=0.167）[21] - 2020年6月公布brensocatib全球2期WILLOW研究全部结果，该研究达到主要终点[21] - 2020年12月开始brensocatib 3期ASPEN试验[21] - 2020年12月公司启动Brensocatib治疗支气管扩张症的3期试验ASPEN，预计招募约1,620名患者[46,47] - WILLOW研究中，256名NCFBE患者随机接受10mg或25mg Brensocatib或安慰剂治疗24周[50] - 2020年9月WILLOW研究最终结果显示，与安慰剂相比，10mg和25mg剂量的布伦索卡替治疗组首次肺部恶化时间的主要终点达标，试验期间任何时间的恶化风险分别降低42%和38%，肺部恶化率分别降低36%和25%[51] - 布伦索卡替在研究中总体耐受性良好，安慰剂、10mg和25mg治疗组导致停药的不良事件发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%[52] Brensocatib相关信息 - Brensocatib是一种DPP1小分子口服可逆抑制剂，公司于2016年10月从阿斯利康获得许可[44] - 2020年6月FDA授予Brensocatib治疗成人非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）突破性疗法认定，11月EMA授予PRIME认定[49] - 公司计划推进布伦索卡替在囊性纤维化的临床开发计划，并于2021年年中启动CF患者药代动力学研究[54] - 通过与阿斯利康的协议，公司获得了四项与布伦索卡替相关的美国专利许可，这些专利将于2035年1月21日到期[73] - 公司就brensocatib向AstraZeneca支付3000万美元预付款，2020年12月产生1250万美元里程碑付款义务，后续或有最多7250万美元里程碑付款，若开发第二个适应症或有最多4250万美元里程碑付款，还需支付分级特许权使用费及首次年净销售额达10亿美元时支付3500万美元[92] TPIP研究 - 2021年2月公布TPIP健康志愿者1期研究topline结果[21] - 公司计划2021年下半年分享TPIP肺动脉高压患者开放标签机制验证研究的topline数据，第四季度启动另一项试验[21] - 2021年2月TPIP 1期研究结果显示其总体耐受性良好，药代动力学特征支持每日一次给药[58] STOP - COVID19试验 - 公司为约400名COVID - 19住院患者参与的STOP - COVID19试验提供资金和临床药物供应[21] - STOP - COVID19试验已完成约400名患者入组，预计2021年第二季度初公布结果[56] 市场患者数量 - 2019年美国、欧洲5国和日本潜在MAC肺病患者数量分别为12,000 - 17,000、1,400、15,000 - 18,000 [41] - 美国支气管扩张症患者约340,000 - 520,000人，欧洲5国约350,000 - 500,000人，亚太地区约100 - 500万人[45] 公司资金与项目成本 - 2019年8月公司获得FDA 180万美元开发赠款，用于未来两年开发一种新型PRO工具[53] - 公司预计与PPD的项目附录相关成本约为2亿美元[91] 公司专利情况 - 公司拥有美国专利号9,255,064、9,469,600和10,010,518，均于2034年10月24日到期，对应欧洲、日本等地区有相关专利申请[74] - 公司拥有美国专利号10,251,900和10,751,355，均于2035年5月15日到期[76] 美国药品法规 - 美国IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停临床试验[105] - 美国支持NDA的临床试验分三个阶段，1期20 - 100人，2期达数百人，3期数百到数千人[108] - 美国NDA提交后FDA 60天决定是否受理，受理后开始实质审查[111] - FDA当前绩效目标是90%标准（非优先）NDAs在10个月内完成审查，优先NDAs在6个月内完成审查[113] - 美国FDA加速批准计划可基于替代或中间终点批准治疗严重或危及生命疾病的药物[115] - 优先审评获批后审查时间从标准10个月缩短至6个月[119] - 药品专利所有者获批后可获最长5年专利期限延长，总期限不超14年[123] - 新化学实体（NCE）首个获批公司可获美国5年非专利独占期[125] - 含已获批活性成分药品有新临床研究可获3年非专利独占期[126] - QIDP指定产品可获其他非专利独占期5年延长，特定情况可达12年[128] - 美国法规要求临床试验赞助商注册并披露信息，结果披露可延迟2年[137] - 快速通道指定、优先审评、突破性疗法指定申请FDA需60天回应[118][119][120] - 药品获批后需满足广告、不良事件报告、cGMP等多项要求[138] - 药品标签、广告和促销受FDA监管，违规推广有重大责任[139] - 药品生产需符合cGMP，变更生产过程常需FDA预先批准[141] - 美国PREA要求某些新药申请包含儿科数据，BPCA可提供6个月儿科独占期[164] 欧盟药品法规 - 欧盟集中程序下，CHMP需在210天内对有效申请给出意见，加速评估可从210天减至150天[146][148] - 有条件上市许可有效期为1年，可续签直至持有人提供完整数据包[151] - 特殊情况下的上市许可有效期不定，但条件需每年重新评估[152] - 含新活性物质的获批药物有8年数据独占期，之后有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年[153] - 欧盟新医疗设备法规（EU）2017/745于2021年5月26日生效，取代Directive 93/42[161] - 欧盟新药需通过PIP进行儿科测试，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[165] - 欧盟Class I医疗设备多数可自我认证，其他类别需公告机构审查认证[158] 日本药品法规 - 日本药品上市审批时间因产品而异，可能需数年，定价谈判在60 - 90天内完成[163] - 日本虽无儿科药物开发强制法规，但建议进行上市后监测，开展儿科临床试验可延长再审查期至10年[166] - 日本药品获制造/营销批准后，60 - 90天内纳入药品价格清单，厚生劳动省每两年更新一次[175] 公司人员情况 - 截至2020年12月31日，公司共有521名员工，其中美国403人、欧洲74人、日本44人；研究等部门213人、技术运营等部门41人、行政职能部门99人、商业活动部门168人[178][179] - 公司女性占高管团队的50%，占董事会成员的30%[183] 公司业务风险与影响 - 公司业务依赖唯一获批产品ARIKAYCE，若无法成功商业化或维持批准，将对公司产生重大不利影响[192] - ARIKAYCE在美国通过加速审批程序获批，全面批准取决于确证性上市后研究的成功完成[192] - 公司仍需遵守美国与ARIKAYCE相关的大量持续监管要求，不遵守可能导致执法行动或损害业务[192] - 若无法从政府或第三方支付方获得ARIKAYCE的足够报销或可接受价格，公司创收和盈利前景将受不利影响[192] - ARIKAYCE可能出现意外的安全或疗效问题，可能对公司产生重大不利影响[192] - 新冠疫情已对公司业务和运营产生负面影响，且可能持续产生负面影响[192] - 公司前景高度依赖ARIKAYCE的成功商业化和持续获批，若失败将对业务、财务状况等产生重大不利影响[195] - ARIKAYCE的商业成功取决于医疗界的市场接受程度，受医生和患者意愿、疗效、安全性、价格、报销等多因素影响[196][198] - 公司通过加速审批程序获ARIKAYCE美国监管批准，全面批准取决于上市后验证性研究的成功完成[198] - 公司面临与ARIKAYCE商业化和持续获批相关的多种风险，如供应不足、法规合规、人员流失等[194] - 公司为ARIKAYCE商业化投入大量资源，其创收能力很大程度取决于成功商业化和获得全面监管批准[195] - 公司需遵守美国与ARIKAYCE相关的大量持续监管要求，违规可能导致执法行动或损害业务[201] - 公司为商业健康保险计划患者提供自付费用财务援助，相关组织资金依赖外部来源且受政府审查[202][203] - 公司盈利前景严重依赖政府和第三方支付方对ARIKAYCE的充分报销和可接受价格，报销过程耗时且成本高[205] - 美国医保行业关注药品价格和价值，公共和私人支付方采取措施控制药品支出，MMA法案使医生给药的医保报销降低，ACA法案要求药企提供70%的品牌药处方折扣并征收年费[207][208] - ACA法案或其修订替代法案将持续对药品定价施压，增加公司监管负担和运营成本，影响公司定价和盈利[208] - 美国以外市场药品定价受政府控制，政府机构评估结果可能影响公司产品盈利销售[209] - 公司ARIKAYCE定价可能遇第三方支付方和公众抵制，若无法获得足够报销，将影响产品商业化和公司业务[210] - ARIKAYCE基于CONVERT研究6个月数据获FDA加速批准，市场监测和临床试验新数据可能带来负面后果[211][212] - 公司对ARIKAYCE等产品潜在市场规模估计可能过高，识别医生的数据可能不准确，影响公司营收[212][213] - 公司依靠第三方数据识别治疗MAC肺病的医生，可能未针对合适医生营销，限制市场机会[214] - 监管机构限制产品治疗人群，会减少潜在市场机会，影响产品商业化和公司营收[215] - 公司建立全球营销和销售组织经验有限，若无法成功营销和销售ARIKAYCE，将影响营收[216] - 公司自行建立销售团队成本高、耗时长，寻求第三方合作可能无法达成有利协议，影响ARIKAYCE商业化[216] 公司产品销售与报销 - 公司产品在美国需向州医疗补助机构支付回扣，与多个联邦机构及指定医院按低价合同销售[172]