inupadenant临床试验进展 - 公司正在开发的inupadenant在21例晚期实体瘤患者的1/2a期临床试验剂量递增部分，7例患者病情至少稳定，截至2020年7月7日，2例出现确认的部分缓解，33例患者中7例仍在研究中，未观察到剂量限制性毒性，有1例可能与药物相关的心包积液严重不良事件[31] - 正在进行的inupadenant单药治疗实体瘤患者的1/2a期临床试验剂量递增部分，21名患者中有7人有临床获益，其中2人有确认的部分缓解[47] - 截至2020年6月10日，剂量递增队列的21名患者中有4人仍在研究中，未观察到剂量限制性毒性或药物相关严重不良事件[47] - 单药治疗剂量递增阶段试验招募21名患者，选定单药治疗推荐2期剂量为80mg每日两次[71] - 截至2020年3月1日，21名实体瘤患者中有7名观察到至少8周的临床获益[74] - 截至2020年7月7日，开放标签1期试验剂量探索部分招募21名患者，单药治疗扩展队列招募12名患者[83] - 截至2020年1月15日的中期分析，所有报告的药物相关治疗突发不良事件为1级或2级，最常见的有疲劳（28.6%）、肝酶升高（19.0%）、食欲下降（19.0%）和腹泻（14.3%）[83][84] - 截至2020年7月7日，33名治疗患者中有15名出现严重不良事件，其中心包积液可能与药物相关[84] - 截至2021年3月16日，单药治疗剂量递增和扩展阶段共招募43名患者，公司预计2021年晚些时候提供更新结果[86] inupadenant开发计划 - 公司计划继续开发inupadenant，包括单药治疗和与pembrolizumab及其他标准癌症疗法联合治疗，并在2021年晚些时候更新1/2a期临床试验剂量递增和单药治疗扩展的数据[31][32] - 2020年第三季度，公司启动伊努帕丹特与派姆单抗联合用于黑色素瘤和去势抵抗性前列腺癌的X期试验；第四季度启动伊努帕丹特与卡铂和紫杉醇联合用于三阴性乳腺癌的评估[88] EOS - 448临床试验进展 - 公司开发的EOS - 448是一种抗TIGIT人免疫球蛋白G1抗体，近期完成了其在实体瘤患者中的1/2a期单药治疗剂量递增部分试验，计划在AACR年会上公布初始数据，并于2021年年中开始多个不同适应症和联合用药的扩展队列研究[34] - 截至2020年12月15日，EOS - 448成人难治性实体瘤1/2a期临床试验已招募22名患者至五个剂量水平，计划在2021年4月AACR年会上分享剂量递增部分初步结果[122] EOS - 448开发计划 - 公司将在2021年4月的美国癌症研究协会（AACR）年会上报告EOS - 448单药治疗实体瘤的初始剂量递增数据[38] inupadenant临床前研究成果 - 公司开发inupadenant旨在抑制腺苷途径，在临床前研究中显示出抑制免疫抑制、激活T细胞和抗肿瘤活性，与免疫检查点抑制剂或化疗联合使用有潜在持久免疫记忆反应[30] - 单剂3mg/kg口服剂量的Inupadenant血浆水平超过小鼠A2AR的半数最大抑制浓度达8小时，对A2AR细胞信号的抑制维持超24小时[60] - Inupadenant对A2AR的IC50为0.7nM，对A1R为192nM，对A2BR为575nM，对A3R大于30000nM，显示出高选择性[63] - Inupadenant在临床前模型中血脑屏障渗透率低于1%[63] - Inupadenant单药1mg/kg每日一次给药，在B16F10黑色素瘤模型中显著延缓肿瘤生长超20天[64] - Inupadenant与抗PD - L1联合使用，在A20网状细胞瘤模型中最高组合剂量下，10只小鼠中有6只出现肿瘤消退[65] - Inupadenant与抗CTLA4抗体联合使用，在EMT6乳腺癌模型中实现肿瘤完全消退，且持续至60天测量点，p值为0.016[68] - 一名黑色素瘤患者使用Inupadenant 160mg每日两次治疗16周后，肿瘤大小减少44%[76] - 一名转移性CRPC患者使用Inupadenant 80mg每日两次治疗16周和30周后，靶病灶大小分别减少40%和49%[77] - 伊努帕丹特40、80或160mg每日两次给药，在给药首日能维持24小时降低磷酸化CREB水平和恢复TNFα释放的效果[80] - 试验剂量递增部分中80mg每日两次剂量可持续抑制A2AR，公司选定该方案作为当前制剂的推荐剂量用于进一步研究[82] EOS - 448临床前研究成果 - 公司开发的EOS - 448在临床前研究中显示出高亲和力结合TIGIT，能激活多种免疫细胞，促进炎症和细胞杀伤功能，与其他癌症疗法有潜在协同作用[33][34] - EOS - 448在临床前模型中，单药及与其他癌症疗法（包括抗PD - 1抗体）联合使用时，均能抑制肿瘤生长或使肿瘤消退[89] - 在CT26模型中，抑制TIGIT和PD - 1使8只小鼠中的7只完全缓解，并诱导产生保护性抗原特异性记忆反应[94] - 与其他开发中的抗TIGIT抗体相比，EOS - 448对CD8 + T细胞有高结合亲和力，在低浓度下能破坏TIGIT与CD155的相互作用，并能产生高水平的免疫细胞激活[99] - EOS - 448与抗PD - 1抗体联用，8只治疗小鼠中有7只实现完全缓解[103] - 非人类灵长类动物四周毒理学研究中，EOS - 448在0.1、1和10 mg/kg剂量下总体耐受性良好，最高剂量7天剂量间隔内实现并维持受体完全占用[120] - 两种与EOS - 448 Fc格式相似的抗TIGIT抗体，在癌症患者中分别测试到最高20 mg/kg或700 mg剂量，均显示可接受的耐受性，无剂量限制性毒性[121] 公司产品商业化风险 - 公司产品商业化面临风险，若临床前研究不成功或临床试验未证明安全性和有效性，将无法商业化产品[15] - 公司产品可能与第三方药物或生物制剂联用，对其供应、监管状态和批准缺乏控制[16] - 公司面临来自其他生物制药和生物技术公司等的竞争，若对手产品更安全有效，公司商业机会可能减少或消除[18] - 公司依赖第三方进行临床试验、研究和生产，若第三方未履行职责或未按时完成，可能影响公司业务[22][23] - 公司需要大量额外融资实现目标，若无法获得必要资金，可能影响产品开发和商业化[25] 公司其他产品计划 - 公司计划2021年推进另一个产品候选进入研究性新药（IND）启用研究，并启动另一个新的临床前项目[43] 行业相关数据 - 2019年免疫检查点抑制剂（CPIs）销售额估计为220亿美元[40] - 抗PD - 1 CPI派姆单抗治疗二线黑色素瘤患者，约20%患者治疗一年后无进展生存期（PFS）[42] 腺苷相关数据 - A2AR对腺苷的亲和力比A2BR高约100倍[50] - 10种患者来源的异种移植（PDX）模型中，肿瘤的平均细胞外腺苷浓度为10.66µM，比正常组织高约20倍[54] - 肾细胞癌患者临床试验中，对纳武单抗无反应的患者基线血腺苷水平比有反应的患者高158%，治疗四周后高138%[55] 公司合作与费用 - 公司与Adimab 2017年1月合作，支付一次性技术接入费（数万美元）和研究支持费用，已支付总额340万美元，一个技术里程碑达成支付20万美元，2018年8月支付100万美元行使独家开发和商业化许可选择权[126][128] - 原Adimab协议下，每个靶点前三个产品开发、监管和商业里程碑付款总计可达4280万美元，每个额外产品可达1350万美元；2021年2月修订协议，新产品对应金额分别为4580万美元和1450万美元[128][131] - 公司与WuXi 2017年3月签订生物制品主服务协议，按工作订单为EOS - 448进行IND启用的CMC开发和GMP制造，按工作订单金额支付服务费[132] - 公司需向药明康德支付全球净销售额的低个位数特许权使用费或低数千万美元的一次性里程碑付款[133] 公司竞争情况 - 公司小分子拮抗剂inupadenant和抗TIGIT抗体EOS - 448面临多个竞争对手，前者最先进的选择性A2AR拮抗剂处于2期临床试验，后者最先进的抗体处于3期临床试验[136][137] - 公司所在行业竞争激烈，面临来自大型制药和生物技术公司等多方面的竞争[134] - 公司在收购或授权药品方面面临来自更成熟公司的激烈竞争[141] 公司商业化安排 - 公司预计在美国建立销售和营销组织开展商业化活动，在美国以外与第三方达成分销和其他营销安排[145] 公司专利情况 - 公司A2AR项目有6个专利家族，其中一个关于特定A2AR拮抗剂的专利家族法定到期日为2038年3月30日；抗TIGIT抗体项目有2个专利家族，其中一个已在美国授权的专利家族法定到期日为2038年7月26日[147][149] - 公司部分美国专利可能根据《哈奇 - 韦克斯曼修正案》获得最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限从产品批准日期起总计不超过14年[191] 公司产品监管流程 - 公司产品候选物在美国需通过NDA或BLA流程获得FDA治疗适应症批准才能上市，过程涉及多项要求和步骤[152] - 产品候选物在进行人体测试前需进行严格的临床前测试，IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[154] - 临床研究分三个阶段，一般需两个充分且控制良好的3期临床试验，FDA才会批准新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）[161] - 临床研究进展报告至少每年提交给FDA一次，严重和意外疑似不良事件等书面研究用新药（IND）安全报告需在确定信息符合报告条件后15天内提交，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在收到信息后7天内通知FDA[158] - 提交NDA或BLA申请时，若产品含新活性成分等情况，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[161] - FDA需在收到NDA或BLA申请60天内决定是否受理，标准审评目标是受理后10个月完成初审并回复申请人，优先审评目标是6个月[163] 孤儿药相关规定 - 孤儿药指治疗美国患者人数少于20万或开发成本无法通过美国销售收回的疾病的药物或生物制品[171] - 获孤儿药指定且首个获批的产品，同一适应症7年内FDA不再批准其他相同药物或生物制品上市[172] 产品快速通道等指定规定 - 符合条件的新药或生物制品可获快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评，优先审评目标是在60天受理期后6个月内对上市申请采取行动[175][176][177][178] 伴随诊断设备法规 - 2014年8月FDA发布最终指南，要求新型药物和生物制品的伴随诊断设备和相应疗法应同时获批[179] - 体外诊断设备包括伴随诊断设备受FDCA等法规监管，诊断测试通常需FDA上市前批准或 clearance[180] - 体外伴随诊断设备的上市前批准（PMA）流程可能需数年或更久，且需缴纳申请费[181] 产品获批后规定 - 药品和生物制品获批后，公司需遵守记录保存、定期报告、产品抽样和分销等多项规定，违规可能面临宣传不利、警告信、民事和刑事处罚等后果[186] - 公司的药品和生物制品获批后，FDA可能要求进行上市后测试和监测，如4期临床试验[187] - 公司及其分包商需向FDA和某些州机构注册，接受定期检查，生产过程变更可能需事先获得FDA批准，违规可能面临法律或监管行动[188] 市场独占期相关规定 - 《联邦食品、药品和化妆品法案》规定，首个获批新化学实体新药申请的公司可获得5年非专利市场独占期，开展新临床研究获批的公司可获得3年市场独占期[192] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在参照产品首次获许可12年后，期间若有完整生物制品许可申请获批，其他公司可销售竞争产品[194] - 生物制品若获得儿科市场独占权，可在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[196] 公司产品获批后监管 - 公司产品获批或商业化后的制造、销售、推广等活动受美国多个监管机构监管[198] 医疗保健法律法规约束 - 公司业务可能受美国联邦和州反回扣、虚假索赔、医生透明度、患者数据隐私和安全等医疗保健法律法规约束，违规可能面临重大处罚[200] - 药品和生物制品分销需满足记录保存、许可、存储和安全等额外要求和规定[201] - 2022年1月1日起，《医师支付阳光法案》报告义务将扩展至前一年向医师助理和护士从业者等非医师提供者的价值转移[203] - 公司若违反医疗相关法律，可能面临声誉损害、额外监督和报告义务，还可能需缩减或重组业务[204] 产品销售与报销 - 产品获批后销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，美国第三方支付方对药品的覆盖和报销政策不统一[205] - 为确保产品获批后获得覆盖和报销，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究并提供折扣，但产品仍可能不被认为具有医疗必要性或成本效益[206] 政府成本控制计划 - 政府实施成本控制计划，如价格控制、报销限制和仿制药替代要求，可能限制公司产品销售收入[207] 《平价医疗法案》相关 - 2010年3月美国国会颁布《平价医疗法案》（ACA），对政府医疗计划下产品的覆盖和支付进行了更改[208] - 《平价医疗法案》规定对制造或进口特定品牌处方药和生物制品的实体按市场份额征收年度不可扣除费用[208] - 自2019年1月1日起，《平价医疗法案》中不遵守个人强制购买医疗保险的处罚被取消[209] 其他临床前研究成果 - 临床前研究中，100µM ATP完全阻断体外CD8 + T细胞增殖，新靶点拮抗剂可恢复其增殖[124] 公司产品开发周期 - 公司从启动发现活动到确定临床前候选药物，inupadenant和EOS - 448均能在18个月内完成[35] 公司生产依赖情况 - 公司目前不拥有或运营制造设施，依赖第三方合同开发和制造组织进行产品候选物的开发和生产[142] 公司产品阶段情况 - 公司产品候选物处于早期阶段，尚未获得FDA在美国的营销批准[151]