公司业务概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注代谢和内分泌疾病药物研发，最先进候选产品TLANDO是口服睾酮替代疗法[17][18] - 公司其他候选产品包括处于2期测试的LPCN 1144、完成2期测试的TLANDO XR、LPCN 1148和获FDA孤儿药指定的LPCN 1107[19] - 公司产品基于专有Lip'ral药物递送技术平台，可改善药物吸收等[31] TLANDO产品相关 - 2020年12月8日，公司TLANDO的新药申请获FDA暂定批准，但需等2022年3月27日Clarus Therapeutics的Jatenzo®排他期结束才有资格获最终批准[18][35] - 若TLANDO获全面批准，公司需评估其在儿科患者中的安全性和有效性，并开展两项上市后研究[18][35] - TLANDO是TU的口服制剂，公司使用专有技术促进其胃肠道溶解和吸收，产品推出后需向Abbott支付净销售额1%的永久特许权使用费，前两年上限为100万美元[34] - 公司主要依赖TLANDO成功，其于2020年12月8日获FDA暂定批准，但需等2022年3月27日排他期结束才能在美国上市[138][139] - 若TLANDO获全面批准，需开展儿科安全有效性评估及两项上市后研究，会增加成本[140] - 若T替代疗法被认为有健康风险，会影响TLANDO和TLANDO XR销售[143] - 2018年1月10日BRUDAC会议上，6人赞成、13人反对TLANDO作为T替代产品获批，最终公司于5月8日收到FDA的完整回复信指出四项缺陷[151] - 2020年12月8日，FDA有条件批准TLANDO，要求在标签中包含特定警告和预防措施，可能影响产品使用和公司业务[154] - FDA要求公司开展上市后研究评估TLANDO关键风险和肾上腺功能不全情况，会产生额外成本并影响业务和财务状况[156] - 因Clarus的JATENZO获得三年数据独占权，公司需在2022年3月27日后才能开始销售TLANDO[168] - 市场上多种T替代疗法与TLANDO竞争，包括Jatenzo、T凝胶、T注射剂等[173] - 2014年两款授权仿制药T凝胶以低于品牌药价格上市，仿制药进入市场对所有T替代疗法造成降价压力，影响公司业务和财务结果[175] - 仿制药T凝胶的引入可能影响政府和第三方支付方的报销政策，若报销不可用或受限，公司可能无法成功商业化TLANDO[176] - 公司产品商业化能力不确定，TLANDO商业化受FDA批准、供应、疫情、资金等因素影响，也在探索授权给第三方但未达成协议[178] - 公司目前无销售、营销和市场准入团队，建立相关能力需大量资金、管理资源和时间，否则产品难以成功商业化[179] 市场数据 - 一项1475名30 - 79岁男性的研究显示，性腺功能减退症患病率约24%，美国约2160万男性可能睾酮水平低，接受治疗的患者少于4%[26] - 2020年美国男性睾酮市场规模为140万美元，睾酮替代处方约760万张，较2019年增长6.8%[29] - 美国约20%-30%人口患有NAFLD，其中15%-20%会发展为NASH，约3000万美国人受NASH影响，预计NASH病例将从2015年的1650万例增长63%至2030年的2700万例[40] - 75%活检确诊的NASH受试者总睾酮低于372 ng/dL，纤维化严重程度与游离睾酮水平呈负相关[43] - 肝硬化估计影响超过60万美国人，每年约4.5万人死亡，90%肝硬化男性睾酮水平低[58] - 美国约11.7%的妊娠会导致早产，公司认为LPCN 1107有潜力成为首个用于降低有单胎自发早产史女性早产风险的口服HPC产品[60] 临床研究数据 - LiFT 2期临床研究招募56名活检确诊的男性NASH受试者，随机分为三组，预计2021年第三季度获得36周活检数据[45] - 治疗12周后，治疗A组平均绝对肝脏脂肪变化为 -7.7%，治疗B组为 -9.2%，安慰剂组为 -1.7%；治疗A组平均相对肝脏脂肪变化为 -40.0%，治疗B组为 -46.9%，安慰剂组为 -9.9%[48] - 治疗12周后，治疗A组肝脏脂肪相对减少>30%的应答者比例为66.7%，治疗B组为63.2%，安慰剂组为15.8%[50] - 治疗12周后，治疗A组ALT绝对变化为 -9.4 U/L，治疗B组为 -22.4 U/L，安慰剂组为1.8 U/L；治疗A组AST绝对变化为 -4.9 U/L，治疗B组为 -10.4 U/L，安慰剂组为2.8 U/L[51] - POC肝脏成像临床研究中，48%基线肝脏脂肪至少5%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪<5%，达到NAFLD缓解，缓解者肝脏脂肪相对平均减少55%[53] - 多剂量PK剂量选择研究招募了12名平均年龄27岁、孕周约16至19周的健康孕妇[61] - 受试者随机交叉接受三种剂量水平的LPCN 1107（400mg BID、600mg BID或800mg BID）[61] - 2014年5月完成LPCN 1107在健康非孕妇中的POC 1a期临床研究，2015年1月完成在健康孕妇中的POC 1b期临床研究[61] 产品研发计划 - TLANDO XR预计3期临床试验将遵循ICH指南，包括3个月疗效治疗期和1年安全性评估，涉及最多100名受试者[57] 研发投入 - 公司在2020年和2019年的研发投入分别为970万美元和750万美元[67] 行业法规相关 - 2010年FDA提议将Makena撤市，因其PROLONG试验未证实临床益处[65] - 2011年2月FDA授予Makena 7年孤儿药独家经营权，2018年2月到期[79] - 2018年Makena的肌肉注射仿制药上市，2月14日其皮下自动注射器获FDA批准[79] - 2019年10月29日的咨询委员会会议上，9名成员建议FDA撤回Makena批准，7名成员建议保留并要求新的验证试验[79] - 2014年11月，Covis以6.75亿美元（6亿美元现金和7500万美元股票）收购Makena，并可能有最高3.5亿美元的或有对价[81] - FDA基于LPCN 1107对患者护理的重大贡献授予其孤儿药称号[64] - 美国药品研发需经过漫长过程，包括临床前实验室测试和动物研究、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA、接受FDA对生产设施检查等步骤[94] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置，FDA也可能因安全或合规问题在临床试验前后实施搁置[96] - 1期临床试验通常需1 - 2年，在少量健康受试者中进行；2期临床试验需1 - 3年，在相对少量至中等数量患者中进行；3期临床试验需2 - 5年，在大量患者中进行[98][99][100] - 临床试验完成后需每年向FDA提交进展报告，严重和意外不良事件需提交书面IND安全报告，FDA等可能因多种原因暂停临床试验[102] - 临床试验同时，公司需完成额外动物研究，开发产品化学和物理特性信息，确定商业生产工艺，选择和测试包装，进行稳定性研究[103][104] - 标准审评下，新分子实体药物90%的申请审评目标完成时间为提交后12个月，非新分子实体药物为10个月；优先审评下，新分子实体药物为8个月，非新分子实体药物为6个月[117] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万罕见病的药物，获孤儿药指定的产品获批后可享7年市场独占权[106][107][116] - 新药申请审评通常需8个月至1年，FDA可能拒绝批准或要求补充数据[105] - 《21世纪治愈法案》于2016年12月13日颁布，旨在加快新药和医疗设备审批[110] - 公司产品获批后需遵守FDA持续监管要求，包括记录保存、不良反应报告等[108] 公司合作与协议 - 2016年3月3日公司与Encap签订制造协议，自协议生效日至美国FDA批准TLANDO销售和营销之日起五周年，公司每年需按12个月滚动商业预测向Encap购买最低数量的TLANDO[82] - Encap为公司制造并供应了六批TLANDO胶囊用于3期研究，若其无法满足未来临床试验或商业需求，公司营收和盈利能力将受不利影响[84] - 公司与Spriaso签订协议，转让咳嗽和感冒领域知识产权，可获最高1000万美元、20%净收益的现金特许权使用费[121] - 公司为Spriaso提供设施和员工服务，最初期限18个月，后多次延长，现行费率为每小时230美元[122] 公司专利情况 - 截至2021年3月10日，公司拥有14项美国已授权的口服TU专利，有效期至2029 - 2030年；2项美国口服TU专利申请，若获批有效期至2029年等多项专利及申请[87] - 公司多项可能列入FDA橙皮书的美国专利预计2029年和2030年到期，到期后若无其他已授权美国专利覆盖产品，公司将失去相关优势[88] - 公司预计未来提交新专利申请以覆盖产品和产品开发的各个方面[89] 公司人员情况 - 截至2020年12月31日，公司有11名全职员工，6人从事药物开发，5人负责行政管理[123] 公司网站信息 - 公司网站为www.lipocine.com，在ir.lipocine.com免费提供相关报告[125] 公司面临风险 - 公司业务面临临床试验时间、产品审批和商业化等多方面风险[128] - 公司临床产品候选处于早期，需大量投资和监管批准，产品开发风险大、不确定，可能无法推进或商业化[192] - 公司临床开发受FDA广泛监管，获得产品监管批准过程漫长、昂贵且不确定，FDA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准[193][195] - 即使在美国获得营销批准，产品在其他国家不一定能获监管批准，会减少潜在市场并影响业务[198] - 临床试验可能因患者健康风险、生产质量等原因被延迟或暂停，监管规定可能变化或更严格，获批产品可能受限或撤回[201] - 产品候选成功商业化和产生大量收入取决于市场接受度，若未获足够接受，公司可能无法盈利，教育市场需大量资源且不一定成功[205][206] - 医生和患者可能不愿改用公司产品，会对公司经营和财务状况产生重大不利影响[207] - 若公司被认定不当推广药品的标签外用途，可能承担重大责任[208] - 公司若违反联邦和州医疗保健法律，可能面临重大处罚，影响业务和财务状况[209] 行业政策影响 - ACA规定对制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体征收年费，提高Medicaid药品回扣计划法定最低回扣[161] - ACA要求制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间为符合条件受益人提供适用品牌药协商价格50%的销售点折扣[161] - 2013年起，Medicare向供应商付款每年最高削减2%；2012年法案将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[162] - 2015年Medicare Access and CHIP Reauthorization Act实施新的按绩效付费报销系统；Bipartisan Budget Act限制Medicare下可获得医院报销的设施类型[162] - 2019年2月6日，美国卫生与公众服务部监察长办公室提议取消药品回扣安全港保护，若实施可能降低药品价格[211] - 拜登政府将该规则生效日期推迟至2023年1月1日，且该规则面临诉讼挑战[211] - 联邦反回扣法规等多项法律约束公司营销、定价等业务活动[212] - 2020年11月20日，美国医疗保险和医疗补助服务中心发布“最惠国”药品定价规则，若实施可能降低药品价格，该规则面临诉讼和禁令[214] - 拜登政府有机会处理相关法规及医疗改革问题，进一步立法或行政行动可能影响公司在美国的产品销售收入[215] 其他产品相关动态 - 2019年3月27日，Clarus的JATENZO®获FDA批准并获三年数据排他期，2020年2月10日上市[36] - 2021年1月5日，Marius Pharmaceuticals向FDA提交KYZATREX®的新药申请，用于治疗成年男性原发性和继发性性腺功能减退症[37] - 2014年9月17日T类咨询委员会会议上，21名成员中16人投票要求睾酮产品赞助商开展上市后研究评估心血管风险，其中12人认为仅在疗法获批用于年龄相关性腺功能减退时开展[146] - 2013年《美国医学会杂志》发表的研究报告显示，接受T替代疗法的性腺功能减退男性中风、心脏病发作和死亡风险增加30%[147] - 2014年9月18日咨询委员会会议上，21名成员中18人投票认为Jatenzo整体效益/风险比不可接受，不支持其用于T替代疗法获批[148] - 2018年9月29日，Antares Pharma的XYOSTED获FDA批准，但标签需包含血压升高的黑框警告[152] - 2019年2月4日，FDA举办研讨会讨论药物对血压影响的上市前评估等话题[153] 产品开发阶段风险 - LPCN 1144处于早期开发阶段，虽2期LiFT临床研究主要终点结果积极，但不一定能在更大规模2/3期临床研究成功，后续开发长且资源需求大[181][183] - LPCN 1107处于早期开发阶段，仅完成3项1期临床研究，结果不一定能预测后续研究，后续2b/3期开发长且昂贵[184][186] - TLANDO XR处于早期开发阶段，完成2a和2b期研究，结果不一定能在未来研究重现，活性成分仅小规模生产，扩大规模有挑战[187][188]