各条业务线表现 - 索格列净项目进展 - 公司开发的索格列净用于治疗心力衰竭和1型糖尿病，已完成两项评估其对心血管死亡和心力衰竭长期影响的3期临床试验，分别招募了10584名和1222名患者[18,27,28,30] - 2015年12月公司授予赛诺菲全球（除日本）独家开发、制造和商业化索格列净的权利，2019年9月收回该权利[26] - 2021年12月公司提交索格列净在美国用于心力衰竭的上市申请，2022年2月撤回申请以纠正技术问题，现正准备重新提交[32] - 美国FDA就索格列净用于1型糖尿病的上市申请发出完整回复信并拒绝两次上诉，公司申请行政听证，听证程序正在进行中[33] - 索格列净（sotagliflozin）2019年4月获欧盟批准用于特定1型糖尿病成人辅助胰岛素治疗，但未在欧盟或其他地区商业推出[34] 各条业务线表现 - 索格列净试验结果 - 索格列净治疗心力衰竭的SCORED试验中，索格列净治疗组每100患者年有5.6个主要终点事件，安慰剂组为7.5个；心血管死亡事件索格列净组每100患者年为2.2个，安慰剂组为2.4个；严重慢性肾病患者糖化血红蛋白A1c平均降低0.56%，安慰剂组降低0.25%；中度慢性肾病患者糖化血红蛋白A1c平均降低0.60%，安慰剂组降低0.17%[28] - 索格列净治疗心力衰竭的SOLOIST试验中，索格列净治疗组每100患者年有51.0个主要终点事件，安慰剂组为76.3个；心血管死亡事件索格列净组每100患者年为10.6个，安慰剂组为12.5个[30] - 索格列净治疗心力衰竭的SCORED试验中，索格列净治疗组严重不良事件导致停药发生率为2.1%（n = 112），安慰剂组为1.8%（n = 94）；常见不良事件中尿路感染发生率索格列净组为11.5%，安慰剂组为11.1%；腹泻发生率索格列净组为8.5%，安慰剂组为6.0%等[28] - 索格列净治疗心力衰竭的SOLOIST试验中，索格列净治疗组严重不良事件导致停药发生率为3.0%（n = 18），安慰剂组为2.8%（n = 17）；常见不良事件中低血压发生率索格列净组为6.0%，安慰剂组为4.6%；尿路感染发生率索格列净组为4.8%，安慰剂组为5.1%等[30] - inTandem1试验中，索格列净200mg和400mg剂量组治疗24周后A1C较基线分别降低0.43%和0.48%，安慰剂组降低0.07%；52周治疗期，安慰剂、200mg和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为80.6%、81.7%和79.8%[35] - inTandem2试验中，索格列净200mg和400mg剂量组治疗24周后A1C较基线分别降低0.39%和0.37%，安慰剂组降低0.02%；52周治疗期，安慰剂、200mg和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为61.2%、68.2%和68.8%[36] - 索格列净200mg和400mg剂量组初始24周治疗期内，连续血糖监测（CGM）葡萄糖处于目标范围（70 - 180mg/dL）的时间占比分别从52.2%增至57.8%、从50.7%增至64.1%[37] - inTandem3试验中，索格列净组（28.6%）在24周时达到A1C水平低于7%且无严重低血糖或DKA事件的患者比例显著高于安慰剂组（15.2%）；安慰剂和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为52.5%和55.1%[39] 各条业务线表现 - LX9211项目进展 - 公司开发的LX9211用于治疗神经性疼痛，已完成两项1期临床试验，正在进行两项2期临床试验[22] - LX9211已完成两项1期临床试验，评估其安全性、耐受性和药代动力学，最常见不良事件为头痛和头晕，无药物相关严重不良事件[41] - RELIEF - DPN - 1试验预计招募约300名糖尿病周围神经病变（DPN）患者，评估LX9211安全性、耐受性及其对DPN的影响[42] - RELIEF - PHN - 1试验预计招募约74名带状疱疹后神经痛（PHN）患者，评估LX9211安全性、耐受性及其对PHN的影响[43] 各条业务线表现 - 药物靶点发现 - 公司在药物靶点发现中，用基因敲除技术等研究了近5000个小鼠基因的生理和行为功能，在体内鉴定和验证了超100个有前景的药物靶点[19] 各条业务线表现 - 合作情况 - 公司与百时美施贵宝（Bristol - Myers Squibb）2003年12月建立药物发现联盟，在目标发现阶段获8600万美元预付款和研究资金，还可获最高7600万美元临床和监管里程碑付款[46] - 公司就LX9211需向百时美施贵宝支付首个适应症最高3450万美元、第二和第三个适应症各最高1600万美元的临床和监管里程碑费用，以及全球净销售额的个位数特许权使用费和最高4000万美元商业里程碑费用[47] - 公司与基因泰克的合作在研究协作期内获得5800万美元的前期付款、研究资金和研究里程碑付款，每个药物靶点最高可获得2500万美元的临床和监管里程碑付款[48] - 公司与多家制药、生物技术公司、研究机构和学术机构合作，为其生成基因敲除小鼠、提供表型数据或授予技术和发现的访问权并收取费用，部分情况下有资格获得里程碑或版税付款[50] 各条业务线表现 - 生产与供应链 - 公司没有自有或运营的制造和分销设施，与第三方合同制造组织（CMO）签订合同，由其制造索格列净、LX9211等药物候选产品[51] - 公司API的原材料从亚洲和欧洲的多个第三方供应商采购，API存储在北美的第三方设施中，由北美的第三方药物产品合同制造商制造、包装和贴标签[52] - 公司在供应链中为API和药品建立了安全库存，并存储在多个地点，必要时会评估建立额外或备用供应商的需求[53] 各条业务线表现 - 竞争情况 - 公司在业务各方面面临来自其他制药和生物技术公司、学术研究机构、临床参考实验室和政府机构的竞争，竞争对手在研发和商业化能力及资源上更具优势[54] - 索格列净治疗心力衰竭的主要竞争包括达格列净、恩格列净等选择性SGLT2抑制剂，以及沙库巴曲缬沙坦、维立西呱等其他药物[56] - 索格列净治疗1型糖尿病的主要竞争包括已有的胰岛素疗法和选择性SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）[57] - LX9211治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的主要竞争包括度洛西汀和普瑞巴林，治疗带状疱疹后神经痛（PHN）的主要竞争包括加巴喷丁和普瑞巴林[58] 各条业务线表现 - 法规政策 - 药物候选产品在美国上市前需经过临床前实验室和动物测试、提交研究性新药申请（IND）、进行人体临床试验、提交新药申请（NDA）等流程，整个过程需大量时间、精力和资金[60][61][62][65] - 美国孤儿药法案规定，针对影响少于20万人的罕见病或病症开发的药物，获孤儿药认定后，申办方可享受高达25%的合格临床试验费用税收抵免[73] - 美国FDA优先审评程序，对治疗严重疾病且有重大治疗进展或填补治疗空白的药物，在新药申请（NDA）提交后6个月内进行初审，标准审评时间为10个月[75] - 欧盟互认程序中，相关成员国需在收到申请和评估报告后90天内决定是否认可参考成员国的评估[80] - 欧盟孤儿药获批适应症可享受长达10年的市场独占期，若第5年末不符合孤儿药认定标准，独占期可能缩短至6年[83] - 《平价医疗法案》（ACA）提高了医疗补助药品回扣计划下制造商的最低回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理式医疗组织的个人[90] - 《平价医疗法案》（ACA）对某些品牌处方药制造商征收年费，并创建了新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划[90] - 公司若未遵守美国联邦和州医疗保健法律，可能面临巨额罚款，业务和财务状况会受不利影响[84] - 公司在欧盟提交营销授权申请（MAAs）可采用集中或分散程序，集中程序获批后授权在欧盟成员国及相关地区有效[80] - 公司在欧盟开发的产品若符合特定条件，可申请孤儿药认定，获批后享受经济和营销益处[82] - 公司需遵守各国关于临床试验、产品制造、销售和分销的法规，不同地区审批流程和要求差异大[78][79] - 2022年1月1日起，所有医疗保险B部分涵盖的药品和生物制品制造商需向卫生与公众服务部报告产品的平均销售价格[92] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》取消了《平价医疗法案》中个人强制购买医疗保险的处罚[93] - 2020年12月，美国最高法院一致裁定联邦法律不排除各州监管药品福利管理机构及医疗保健和药品供应链其他成员的权力[95] 财务数据关键指标变化 - 2021年、2020年和2019年，公司在公司赞助及合作研发活动中分别产生费用5500万美元、1.536亿美元和9190万美元，其中包括基于股票的薪酬费用分别为430万美元、640万美元和710万美元[117] - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和投资共计8670万美元[163] - 公司自成立以来累计净亏损，截至2021年12月31日的三年累计净亏损1620万美元，累计赤字达15亿美元[165] 管理层讨论和指引 - 公司现状与人员 - 截至2022年2月28日，公司有87名员工，其中14人拥有医学博士或哲学博士学位，24人拥有其他高级学位[114] - Lonnel Coats自2014年7月起担任公司首席执行官和董事，时年57岁[103] - Jeffrey L. Wade自2021年10月起担任公司总裁兼首席财务官，时年57岁[103] - Brian T. Crum自2021年10月起担任公司高级副总裁兼总法律顾问，时年49岁[103] - Invus目前约持有公司50.7%的流通在外普通股[113] 管理层讨论和指引 - 公司战略与风险 - 公司有历史净亏损，预计将继续产生净亏损，可能无法实现或保持盈利[122] - 公司正在重新提交索格列净在美国用于心力衰竭的监管批准申请，此前因技术问题撤回初始申请[126] - 若无法获得索格列净在美国用于心力衰竭的监管批准，公司业务和财务状况将受到重大损害，股价可能下跌[122][125][127] - 若索格列净获批，公司未来总营收的很大一部分将来自其在美国用于心力衰竭的销售，但不确定能否取得商业成功[128] - 公司正在进行LX9211治疗糖尿病性神经病变疼痛和带状疱疹后神经痛的2期临床试验，若无法取得积极结果，公司业务和股价可能受影响[122][132] - 药物候选者的人体临床试验风险高、耗时长，可能无法证明安全性和有效性，导致监管批准延迟、受限或无法获批[122][133] - 公司药物候选者面临漫长且不确定的监管过程，可能无法获得必要的监管批准，影响产品商业化能力[122][139] - 公司产品的商业成功取决于市场接受度，包括产品有效性、副作用、价格、营销支持等因素[140] - 公司出售XERMELO后需重新建立销售、营销和分销能力，否则无法成功商业化产品[141] - 公司产品的商业化高度依赖第三方支付方的覆盖和报销，若无法维持，营收和盈利前景将受影响[144] - 欧盟国家药品定价受政府管控，价格谈判需6 - 12个月或更久，开展临床试验可能增加成本并延迟商业化[145] - 公司可能无法将候选药物扩大到商业生产规模，若无法增加产能，产品获批或上市可能延迟或供应短缺[146][147] - 公司和合作伙伴受国内外严格监管，违规可能导致产品限制、召回等，还会面临处罚[148] - 违反医疗相关法律，公司或人员可能面临行政、民事和刑事处罚等，辩护成本高[152] - 违反民事虚假索赔法案，公司可能需支付高达实际损失三倍的赔偿及民事罚款[151] - 美国和部分外国医疗改革和成本控制趋势可能降低公司产品价格，影响收入和盈利[155][156] - 美国第三方支付方限制新药报销，公司缺乏美国以外第三方支付方审批经验，产品销售面临定价压力[157] - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能开发出使公司产品过时的产品，如索格列净面临多种竞品[158] - 新冠疫情导致公司业务中断，临床试验延迟，影响研发、运营和财务状况，还可能影响资本获取和供应链[159][160][161] - 公司未来需要额外资本，若无法获得，将延迟、减少或取消研发项目，或接受不利融资条件[162] - 公司未来资本需求巨大，资金能否满足需求受临床试验、合作、研发支出等多因素影响[164,165] - 公司大部分收入来自战略和研发合作及技术许可，未来合作收入不确定[166] - 公司预计为药物研发和商业化投入大量资金，需大幅增加收入才能实现盈利[167] - 公司经营业绩波动，受研发进度、费用、合作等因素影响[168,170] - 公司依赖与药企合作开发和商业化药物，合作关系终止或失败会影响收入[169,170] - 公司依靠第三方进行非临床研究、临床试验和药物生产，可能导致研发和商业化延迟[174,175] - 公司知识产权保护面临挑战，专利可能被无效、侵权，保护成本高且结果不确定[177,178] - 公司依赖商业秘密和注册商标保护信息和品牌，但可能无法提供充分保护[181,183] - 公司面临知识产权诉讼风险，若败诉可能需支付巨额赔偿并被禁止使用或销售相关产品[184][185] - 数据泄露和网络攻击可能损害公司业务、声誉和财务状况，还可能导致额外资源支出[187][188] - 公司可能因员工或独立承包商不当使用或披露前雇主商业秘密而面临索赔[190] - 若无法有效管理增长，公司业务、财务状况和运营结果可能受到不利影响[191] - 关键人员流失或无法吸引和留住人才可能影响公司运营和扩张[192] - 公司设施位于沿海地区，可能受飓风等灾害影响，导致业务运营受损[194] - 公司使用危险化学品等物质，相关索赔可能耗时且成本高昂[195] - 公司面临产品责任风险，现有保险可能不足以覆盖潜在损失[198] - Invus及其关联方持有公司约50.7%的流通股，能控制公司决策，其利益可能与其他股东不一致[200] - 公司股价可能因多种因素高度波动，包括临床试验结果、监管机构行动等[205] - 证券集体诉讼可能导致公司产生巨额成本并分散管理层注意力和资源[207] - 未来发行或出售普通股可能压低股价，稀释现有股东权益[208] - 证券或行业分析师不发布研究报告、发布不准确或不利报告可能导致公司股价和交易量下降[209] - 公司股价受证券