多肿瘤相关抗原特异性T细胞疗法技术来源与许可 - 公司多肿瘤相关抗原特异性T细胞疗法的底层技术于2018年3月从贝勒医学院获得许可，该疗法曾用于7项探索性临床试验，治疗超150名各类癌症患者[11] - 2018年3月16日，公司与BCM签订独家许可协议，Marker Cell Therapy向BCM发行普通股，当时价值约500万美元，后换成149,081股公司普通股和可购买54,064股公司普通股的认股权证[120][121] - BCM许可协议的特许权使用费根据四个不同的总净销售额范围收取，对应百分比从0.65%到5.0%不等，公司还需支付高达6.485亿美元的里程碑付款[122] - 公司发生流动性事件时，BCM将获得流动性事件收益的0.5%作为激励付款[123] - 公司有权提前60天书面通知BCM终止许可协议，BCM在公司重大违约且30天未纠正时有权终止协议，若违约无法在30天内纠正，公司提供合理计划且获BCM认可，BCM终止权可暂停但不超60天[126] - 若BCM许可协议终止，除行使存续权利所需，技术和专利权利归BCM，公司可在6个月内销售库存许可产品并按协议支付特许权使用费[127] - 公司目前所有多TAA特异性T细胞知识产权均从BCM许可获得，知识产权组合含多抗原特异性T细胞产品生成方法和治疗用途的专利申请[134] - 公司与BCM签订许可协议、赞助研究协议和战略联盟协议，涉及技术许可、研究合作、临床试验等[124][128][129] 多肿瘤相关抗原特异性T细胞疗法候选产品推进情况 - 公司推进三个多肿瘤相关抗原特异性T细胞疗法候选产品，用于淋巴瘤和特定实体瘤的自体治疗、急性髓系白血病的异体T细胞治疗以及多种适应症的现货产品[12] MT - 401治疗急性髓系白血病相关情况 - 公司ARTEMIS研究中MT - 401治疗移植后急性髓系白血病的2期临床试验，剂量为每两周2亿个细胞，共三剂[16] - 2020年4月，MT - 401获美国FDA孤儿药认定用于治疗急性髓系白血病[17] - 2021年Lulla等人发表的文章显示，17名接受多肿瘤相关抗原特异性T细胞疗法的辅助疾病患者中11人未复发，15名患者中11人存活，估计两年总生存率为77%，而风险匹配的急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征患者移植后中位无白血病生存期为9 - 15个月，两年生存概率为42%[19][20] - 公司改进的MT - 401制造工艺将生产时间缩短至9天（原工艺超30天），生产过程中操作员干预次数减少超90%，产品可测量特异性提高5倍，肿瘤杀伤效力提高4倍[26] - ARTEMIS研究2期试验计划在约20个移植中心招募210名患者，其中150名为辅助（无疾病）患者，60名为活跃疾病患者[27] - 一名接受改进工艺生产的MT - 401治疗的MRD +患者以每次1亿个细胞的剂量治疗后，PCR值在最后一次输注四周后下降70%[31] - 公司预计在2023年下半年公布MRD +患者亚组的数据结果[32] - 目前共治疗15名明显复发患者，均未显示客观治疗反应，公司暂停进一步招募并重新评估修改方案[33][34] - 2022年9月公司获FDA孤儿药产品赠款计划200万美元，用于支持MT - 401治疗异基因干细胞移植后急性髓系白血病微小残留病的2期临床试验[35] - 公司将MT - 401 - OTS用于治疗急性髓系白血病，一个供体有望提供超100份患者产品，预计2023年对首位患者给药[36] - 公司2021年6月完成MT - 401治疗移植后急性髓系白血病2期试验的安全导入部分，7月启动其余部分[45] - 多TAA特异性T细胞疗法治疗移植后急性髓系白血病的一期试验中，17例辅助疾病患者里11例未复发，15例患者中11例存活，两年总生存率估计为77%，而风险匹配患者异基因造血干细胞移植后两年生存率为42%[82] - 移植后急性髓系白血病现有治疗中，供者淋巴细胞输注总体缓解率约15%，严重移植物抗宿主病风险30% - 50%，异基因造血干细胞移植患者五年死亡率超50%，移植后复发患者生存预期约4.5个月[81] MT - 601治疗相关情况 - 公司MT - 601治疗胰腺癌的1/2期临床试验中，13名患者有4人（31%）出现客观反应[37] - 公司预计2023年第四季度启动MT - 601治疗胰腺癌的PANACEA研究，计划招募约40名患者，剂量为每四周2 - 4亿个细胞，最多6剂[38] - 公司MT - 601治疗淋巴瘤的APOLLO研究于2023年第一季度启动，预计2024年第一季度公布临床结果[39] - 2022年1月FDA授予MT - 601治疗胰腺癌孤儿药称号，11月批准其IND申请[38] - 2022年8月FDA批准公司MT - 601治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的IND申请[39] - 公司2023年第一季度启动MT - 601治疗非霍奇金淋巴瘤的1期试验[45] 多TAA特异性T细胞疗法其他临床数据 - 淋巴瘤一期临床试验中，15例可评估活跃疾病患者里6例完全缓解，且无复发，而通常CAR - T研究中30%或更多完全缓解患者会在一年内复发[69] - 截至2022年1月，多TAA特异性T细胞疗法在血液学和实体瘤适应症临床试验中耐受性良好，无细胞因子释放综合征或神经毒性，而一项一期试验中95%的CD19 CAR - T治疗患者有3级或更高级别不良事件[75] - 多TAA特异性T细胞产品典型患者剂量通常约含4000种独特T细胞克隆型，部分可靶向多达五种不同肿瘤相关抗原[79] - 胰腺癌一期/二期临床试验计划招募约45名患者，已给药31名，其中A组13名、B组10名、C组8名[85] - 胰腺癌A组13例可评估患者中，4例有客观反应，1例放射学完全缓解，3例部分缓解，6例疾病稳定，1例混合反应，9例患者总生存期超历史对照[88] - 淋巴瘤一期临床试验中，32名患者接受两次多TAA特异性T细胞输注，其中霍奇金淋巴瘤14例，侵袭性非霍奇金淋巴瘤18例[91] - 淋巴瘤活跃组15例患者平均HL患者失败5种、NHL患者失败3种先前疗法，6例完全缓解，9例疾病稳定，完全缓解患者无复发，缓解持续时间2年到超5年[93] - 淋巴瘤辅助组17例患者HL患者中位接受4种、NHL患者中位接受3种先前疗法，全部进入完全缓解，14例持续完全缓解未复发，缓解持续时间约9个月到超5年[94] - 2019年2月报告显示，急性淋巴细胞白血病（ALL）试验已治疗18名患者，7名可评估患者均处于持续完全缓解（CCR）状态达28个月，1名复发患者移植后CCR持续6个月，CCR患者持续时间为4 - 28个月，中位数为16个月[98][99] - 2021年Lulla等人的出版物显示，活动性多发性骨髓瘤（MM）组治疗的12名患者中，1名完全缓解（CR），2名部分缓解，9名病情稳定[101] - 辅助性MM组治疗的9名患者均处于CCR状态，中位随访21个月，2名患者分别在输注后7个月和13个月复发，其余患者中位随访27.5个月仍处于CCR状态[102] - 典型的5抗原特异性患者产品平均约有4000种不同的T细胞克隆型[107] - 淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）或骨髓瘤患者的标准剂量为每平方米500 - 2000万个细胞，对应成年患者典型剂量为1000 - 4000万个细胞[108] 公司制造设施情况 - 公司于2021年1月完成休斯顿cGMP制造设施的建设和认证，2021年第四季度开始为AML的2期试验制造MT - 401[111] 公司专利与商标情况 - 欧洲专利EP 2470644的估计到期日期为2030年8月24日[120] - 公司目前有已发布和待决专利涵盖PolyStart技术，如美国专利9,364,523和10,030,252，预计2035年3月17日到期[138] - 美国待决专利申请保密18个月，2000年11月29日前提交的申请在专利发布前不公开，公司可能参与专利优先权相关程序，成本可能较高[140] - 公司在巴西和加拿大有与PolyStart技术相关的待决专利申请，美国专利和外国专利保护范围可能不同[141] - 公司有商标POLYSTART和“Marker Therapeutics”待美国专利商标局注册，“TapImmune”已注册[144] 生物制品监管政策 - 美国FDA对生物制品研发、生产、销售等全面监管，生物制品在美国上市需完成临床前测试、提交IND、开展临床试验、提交BLA等流程，FDA在收到BLA 60天内决定是否受理[146][148] - 新药临床试验申请（IND）提交后30天自动生效，除非FDA在30天内提出安全担忧或问题[149] - 生物制品许可申请（BLA）标准审评目标是FDA受理后10个月，优先审评是6个月[156] - 符合条件的新产品可获快速通道认定，其BLA提交后有机会优先审评和滚动审评[160] - 产品有初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，可获突破性疗法认定[161] - 产品有潜力显著改善严重疾病治疗等情况，可获优先审评，含新分子实体产品目标审评时间为受理60天后的6个月内[162] - 治疗严重或危及生命疾病的产品，对替代终点有效果等情况可获加速批准[163] - 符合特定标准的药物可获再生医学先进疗法（RMAT）认定，有更多与FDA交流机会及滚动、优先审评资格[164] - 罕见病药物可申请孤儿药认定，患病人数少于20万或开发成本无法从美国销售收回的疾病适用[167] - 首个获FDA批准的孤儿药有7年独家批准权，除有临床优势情况外，FDA不再批准相同生物制品相同适应症[168] - 孤儿药认定有税收抵免和免BLA申请费等好处[168] - 生物类似药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，获批需在参照产品获首次许可12年后生效[176] 医疗政策法规变化 - 2020年联邦支出法案自2020年1月1日起永久取消ACA规定的“凯迪拉克”税和医疗设备税，自2021年1月1日起取消健康保险公司税[186] - 2021年6月17日，美国最高法院驳回认为ACA因“个人强制保险”被废除而违宪的诉讼，ACA将维持现行形式[186] - 自2022年起，Medicare对供应商的付款削减幅度从1%到最终财年的3%不等，削减2%的政策将持续到2031财年，除2020年5月1日至2021年3月32日因新冠救济立法暂停[187] - 2021年3月11日，拜登签署法案，自2024年1月1日起取消单一来源和创新多来源药物的法定Medicaid药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%）[187] - 特朗普政府在2020年7月24日和9月13日发布与处方药定价相关的行政命令，FDA于2020年9月发布允许各州从加拿大进口药品的规则和指南[187,188] - 2020年11月20日，HHS最终确定一项法规，取消Part D下制药商向计划赞助商降价的安全港保护，该规则实施被拜登政府从2022年1月1日推迟到2023年1月1日[189] 公司人员与组织架构 - 截至2022年12月31日，公司有67名全职员工，其中54人从事研发、质量、CMC和临床工作，13人从事财务、法律、人力资源或行政支持工作[192] - 公司约90%的高管为女性或自我认定为代表性不足的少数群体成员[195] 公司基本信息 - 公司于1991年在内华达州注册成立，名为“TapImmune, Inc.”，2018年10月在特拉华州重新注册，更名为“Marker Therapeutics, Inc.”[196] - 公司普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“MRKR”[196] - 公司网站为www.markertherapeutics.com，会在网站上免费提供10 - K年度报告、10 - Q季度报告、8 - K当前报告及相关修订报告[197]