多TAA特异性T细胞疗法技术与许可 - 公司从贝勒医学院获得多TAA特异性T细胞疗法基础技术许可，该疗法在7项探索性临床试验中治疗超150名癌症患者[20] - 2018年3月16日，公司与BCM签订独家许可协议，Marker Cell Therapy向BCM发行普通股，当时价值约500万美元[91][92] - 公司向BCM支付的特许权使用费根据净销售额分四档，对应比例从0.65%到5.0%[92] - 公司需向BCM支付最高6.485亿美元的里程碑付款[92] - 公司有权提前60天书面通知终止BCM许可协议，BCM在公司重大违约且30天未纠正时有权终止协议，若违约无法在30天内纠正，满足一定条件BCM终止权可暂停但不超60天[97] - 若BCM许可协议终止，相关技术和专利权利归BCM，公司可在6个月内销售库存许可产品并按协议支付特许权使用费[98] - 公司与BCM签订了赞助研究协议和战略合作协议，推进临床前研究、早期临床试验和2期临床试验等[99][100] - 公司所有多TAA特异性T细胞知识产权均从BCM获得许可，知识产权组合包括多抗原特异性T细胞产品相关专利申请[104] 多TAA特异性T细胞疗法临床试验结果 - MT - 601治疗胰腺癌的1/2期临床试验中，13名患者里4人（31%）有客观反应[25] - 2021年发表研究显示，17名接受多TAA特异性T细胞疗法的辅助疾病患者中11人无复发，15名患者中11人存活，估计两年总生存率77% [34] - 8名治疗HSCT后难治性活跃疾病患者中，2人有客观反应，6人病情稳定[34] - 淋巴瘤一期临床试验中，15名可评估患者里6人完全缓解，且无复发，而CAR - T研究中30%或更多完全缓解患者一年内复发[54][55] - 截至2024年1月，多TAA特异性T细胞疗法在临床试验中耐受性良好，无治疗相关不良事件，而CD19 CAR - T研究中95%患者治疗时有3级或更高级别不良事件[57] - 多TAA特异性T细胞疗法治疗移植后AML的一期试验中，17名辅助疾病患者里11人未复发，15名患者中11人存活，估计两年总生存率77% [62] - 多TAA特异性T细胞疗法治疗移植后耐药活跃疾病的8名患者中，2人客观缓解，6人病情稳定[63] - 2020年多TAA特异性T细胞疗法治疗胰腺癌的一期/二期试验中，共31名患者分三组接受治疗[65] - 胰腺癌试验A组13名可评估患者中，4人客观缓解，1人完全缓解，3人部分缓解，6人病情稳定，1人混合反应[70] - 淋巴瘤一期临床试验中，32名患者接受两次多TAA特异性T细胞输注，14人患霍奇金淋巴瘤，18人患侵袭性非霍奇金淋巴瘤[71] - 活跃淋巴瘤组治疗15名患者，HL患者中位接受过5线治疗，NHL患者中位接受过3线治疗，6人完全缓解，9人病情稳定[72] - 缓解期淋巴瘤组治疗17名患者，HL患者中位接受过4线治疗，NHL患者中位接受过3线治疗，全部进入完全缓解，14人持续完全缓解[74] 多TAA特异性T细胞疗法产品特性 - 预计单个供体可为约40名患者提供治疗，OTS多TAA特异性T细胞产品在液氮中稳定超一年[36] - 患者典型剂量通常约含4000种独特T细胞克隆型，部分可靶向多达6种不同肿瘤相关抗原[58] - 典型5抗原特异性患者产品平均约有4000种不同T细胞克隆型[80] - 淋巴瘤患者标准剂量为每位成人1 - 4亿个细胞[81] 多TAA特异性T细胞疗法研发与生产进展 - MT - 401新制造工艺将生产时间减至9天（原超30天），生产干预次数减少90% [34] - 公司将多TAA特异性T细胞制造时间从原36天减至9天，体外效力提高四倍[41] - 公司计划优先推进MT - 601治疗淋巴瘤和MT - 401 - OTS治疗AML项目[39] - 公司计划探索新抗原靶点、剂量和给药频率以扩大产品适应症[42] - 公司推进两种多TAA特异性T细胞疗法临床开发，自体产品MT - 601靶向6种抗原，OTS产品MT - 401 - OTS靶向4种抗原[50] - 2021年7月公司在德克萨斯州休斯顿开设内部cGMP制造工厂，2023年6月26日完成与Cell Ready交易，转让两处制造工厂租赁权、出售设备及租赁改良物并转让相关合同权益[201] - 公司新的多TAA特异性T细胞制造工艺为9天，相比BCM 1期和2期试验的36天制造时间和之前AML试验的20天制造时间有改进，新产品效力是之前的四倍[214] 公司财务与资金情况 - 公司获FDA孤儿产品赠款计划200万美元、NIH小企业创新研究计划200万美元和德州癌症预防与研究机构1300万美元资助，资金将转至MT - 401 - OTS项目[32] - 2023年6月26日，公司将休斯顿两个制造设施相关资产出售给Cell Ready，总价1900万美元[83] - 公司自成立以来每个财年都有运营亏损，预计未来还会持续亏损[165][167] - 预计截至2023年12月31日的现金及现金等价物，加上可用赠款资金的提取，能支持公司运营费用和资本支出至2025年第四季度[167] - 公司没有获批产品或待批产品候选，未从产品销售中获得任何收入[166] 公司知识产权与商标情况 - 公司政策是在美国和国外为专有技术和候选产品寻求专利保护，会在维护费到期时重新评估专利价值[105] - 公司待决专利申请涵盖多种技术，但不确定是否会获批及获批后是否能提供有效保护，可能需参与相关程序并承担成本[110] - 公司要求员工、顾问和顾问签订保密协议，以保护商业秘密和发明所有权[113] - 公司向美国专利商标局提交了“Marker Therapeutics”商标注册申请，联邦注册商标按时维护和续展可永久有效[114] 公司产品监管相关情况 - 生物制品受FDA等国内外监管机构广泛监管，在美国上市需完成一系列流程，FDA需在收到生物制品许可申请60天内决定是否受理[116][118] - 公司提交新药研究申请后30天自动生效，除非FDA提出安全问题，临床研究需经独立机构审查委员会批准，监管机构等可随时暂停临床试验[119] - FDA标准审评BLA申请目标是受理后10个月完成，优先审评则为6个月[123] - 符合条件的新产品可申请快速通道认定，获认定后产品开发时可与审评团队频繁互动，提交BLA后可能获优先审评和滚动审评资格[126] - 产品有初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，可获突破性疗法认定，该认定包含快速通道计划所有特征，还有更深入的FDA互动和指导[127] - 产品有潜力显著改善严重疾病治疗、诊断或预防，可获优先审评，含新分子实体产品获此认定后FDA目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动[128] - 治疗严重或危及生命疾病的产品，若对替代终点或临床终点有影响且可能预测临床获益，可获加速批准，但需进行上市后临床研究[129] - 符合特定条件的药物可获再生医学先进疗法（RMAT）认定，可增加与FDA讨论机会，有资格进行滚动审评和优先审评，也可能获加速批准[130] - 治疗罕见病（美国患者少于20万或开发成本无法从美国销售收回）的药物或生物制品可申请孤儿药认定，首个获FDA批准的产品有7年独家批准权，还有税收抵免和免BLA申请费等好处[133][134] - 公司获FDA批准的产品需持续受监管，包括记录保存、不良反应报告等，多数产品变更需FDA事先审评和批准，还有年度计划费用[136] - 若不遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能撤销批准，还可能有产品限制、罚款、拒绝批准申请等后果[137][138] - 《生物制品价格竞争与创新法案》为生物类似药或可互换生物制品创建了简化审批途径，但实施仍面临挑战[140][141] - 生物仿制药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，获批需在12年后，近期政府提议缩短12年排他期[142][143] - 制药公司受多项医疗法规约束，违规将面临多种处罚[145] - 产品覆盖和报销情况不确定，美国政府和第三方支付方实施成本控制措施或限制产品销售[146][148] - 2010年3月ACA法案签署，2020年多项相关税收永久取消，2021年ACA部分挑战被驳回，未来仍可能面临挑战[150] - 自ACA法案颁布后，多项立法变化实施，如Medicare支付削减2%至2031年，2022 - 最终财年削减幅度从1%到3%不等，2024年起取消部分药品Medicaid回扣上限[151] 公司人员与组织情况 - 截至2023年12月31日，公司有8名全职员工，6名临床人员，2名行政支持人员[155] - 公司与多位专家有咨询协议，部分顾问持有公司普通股购买期权[156][157] - 公司100%的高管为女性或属于代表性不足的少数群体[158] - 公司1991年在内华达州成立，2018年10月在特拉华州重新注册，普通股在纳斯达克资本市场交易，代码“MRKR”[160] 公司业务风险与挑战 - 公司所有产品候选都处于临床开发阶段，若无法成功开发、获批和商业化，业务将受损害[174] - 公司开发的免疫疗法至少三年内不太可能实现商业上市[180] - 公司未向FDA提交过生物制品许可申请，产品候选的监管审批途径可能不确定、复杂、昂贵且漫长[181] - 临床前研究和临床试验昂贵、耗时、设计和实施困难，结果不确定，产品候选失败风险高[183] - 临床试验面临诸多挑战，如资源获取、与CRO和试验点达成协议、获IRB批准、患者招募和完成试验等[184] - 临床试验成本高昂，受试验时间、结果、监管要求、患者治疗和副作用处理等因素影响，可能高于传统疗法[187] - 临床试验可能因多种原因被暂停或终止，包括公司自愿、监管机构要求等[188] - 早期临床和临床前试验结果不能预测后期试验结果，公司需进行更大规模、多中心试验[191] - 若未按预期实现开发目标，产品商业化可能延迟，实际里程碑时间可能与估计差异大[192] - 未来临床试验患者招募可能困难，会影响试验进度、成本和结果，进而影响产品开发[193] - 公司依赖第三方供应商进行制造和细胞处理，若供应商出现问题，业务和运营将受不利影响[163] - 公司与BCM的战略关系部分取决于与关键医疗和科学人员及顾问的持续关系[163] - 2019年第四季度FDA对公司MT - 401治疗移植后AML的IND实施临床搁置，2021年1月解除搁置，6月完成试验安全导入部分，7月启动2期试验其余部分[188] - 2019年11月公司基于独立数据和安全监测委员会的非盲中期结果审查，暂停TPIV200治疗铂敏感晚期卵巢癌的2期临床试验[188] - 公司依靠第三方供应商和合同制造组织进行制造和细胞处理操作，可能面临无法满足需求、业务停止或减少等风险[202] - 第三方制造商若违约、终止协议或活动不及时，可能导致产品商业化放缓或受阻[204] - 公司制造能力可能受成本超支、意外延迟、设备故障等多种因素影响，对临床开发和商业化计划产生不利影响[205] - 公司依赖有限数量供应商供应特定材料和设备，可能无法获得关键材料和设备，影响产品制造和供应[206] - 公司产品候选物制造复杂，可能在生产中遇到困难，导致供应延迟或停止，无法维持商业可行成本结构[209] - 公司目前在Cell Ready制造工厂生产临床供应产品，扩大规模至高级临床试验或商业化水平存在成本超支、工艺放大等风险[211] - 公司与Cell Ready交易可能无法实现预期战略和财务利益，无法实现预期成本节约[216] - 公司依赖第三方进行产品候选物的cGMP制造，第三方制造工厂可能产能有限或不符合监管要求[217] - 第三方合同制造组织停止或减少业务、产能受限等会使公司临床试验和制造能力中断或延迟[218] - 第三方制造商可能无法满足公司在时间、数量或质量方面的需求[218] - Cell Ready可能与公司竞争对手达成合作安排[218] - 无法以可接受条款获得足够材料供应或与制造商关系出现问题，会导致临床试验延迟[218] - 临床试验延迟会影响产品候选药物提交监管审批、市场引入和销售，降低公司收入和潜在盈利能力[218] - 第三方违约、终止协议或未及时开展活动，会使产品候选药物商业化放缓或受阻[218] - 第三方可能改变战略重点、追求替代技术或开发替代产品候选药物[218] - 第三方营销自身产品的效果会影响公司收入和收益[218] - 公司未来打算签订更多第三方协议，但可能无法成功协商[218] - 即使签订第三方协议，合作关系也可能无法取得科学或商业上的成功[218] 行业相关政策与背景 - 美国罕见病指影响少于200,000人的疾病或状况，获孤儿药指定且首个获批的产品有7年独家批准权[199] - FDA已授予MT - 401治疗异基因干细胞移植后AML和MT - 601治疗胰腺癌的孤儿药指定，2023年MT - 401获欧洲药品管理局孤儿药指定[200] - 美国财政部、联邦存款保险公司和美联储宣布提供高达250亿美元的贷款计划，以减轻金融机构出售政府证券的潜在损失风险[172] 公司产品责任情况 - 公司面临产品责任风险，目前有产品和临床试验责任保险，但不能保证保险足够或持续[154]