公司财务与发展现状 - 公司处于发展早期，无产品获批上市和营收，自成立以来各期均有重大净亏损，预计未来仍会如此[11] - 公司未来前景很大程度上依赖NVL - 520、NVL - 655和NVL - 330[11] - 公司面临诸多风险，如临床研究可能失败、产品商业化能力不足、竞争激烈、第三方合作存在困难等[11][12] - 公司计划通过加速注册途径获得批准，若无法获批可能需开展更多临床前研究或临床试验[11] - 公司目前无销售、营销或商业产品分销能力，计划随产品推进建立相关基础设施和能力[61] - 公司不拥有或运营制造设施，依赖第三方进行产品候选物的制造、包装、存储和分销[62] 公司产品管线进展 - NVL - 520用于ROS1阳性非小细胞肺癌治疗，ARROS - 1临床试验1期于2022年1月开始给药，初步数据显示耐受性良好，各剂量水平均有客观反应[15][16][17] - NVL - 520临床试验计划的2期将评估其在推荐2期剂量下对晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的整体活性[18] - NVL - 655用于间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌治疗，ALKOVE - 1临床试验1期于2022年6月开始首例患者给药，目前仍在进行中[19][20] - NVL - 655临床试验计划的2期将评估其在推荐2期剂量下对晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的初步活性[21] - NVL - 330是脑渗透性人表皮生长因子受体2选择性抑制剂，临床前数据显示其能有效抑制HER2ex20，IND启用研究正在进行中[22][23] - NVL - 520正在ARROS - 1临床试验的1期部分进行研究，NVL - 655正在ALKOVE - 1临床试验的1期部分进行研究，NVL - 330的IND启用研究正在进行中[32][35][37] 公司研发战略与项目 - 公司优先开展多个小分子研究项目，以应对新兴的化合物耐药突变，如ALK I1171X（X = N, S, 或T） / D1203N（IXDN）突变项目[24] - 公司目前推进两个并行的领先项目及多个早期开发和发现项目，拥有产品候选药物的全球开发和商业化权利[29] - 公司战略包括推进NVL - 520进入ARROS - 1研究的2期、推进NVL - 655在ALKOVE - 1研究中的临床开发、推进早期开发和发现阶段项目、继续与医生 - 科学家合作、在关键地区商业化产品候选药物并寻求战略合作[45][46][47][48][49] 疾病相关数据 - ROS1重排发生在高达约3%的转移性NSCLC中，诊断时高达40%的患者伴有脑转移；ALK重排发生在约5%的转移性NSCLC中，初诊时高达40%的患者伴有脑转移；HER2突变和改变约占癌症的3%，包括高达4%的晚期NSCLC患者，其中90%的HER2突变通过缺失、插入或重复发生，约19%的HER2突变阳性NSCLC患者诊断时存在脑转移[30][33][36] 公司团队与合作 - 公司管理团队由生物制药行业资深人士组成，CEO James R. Porter有超20年经验，CFO Alexandra Balcom有超16年经验，CMO Christopher D. Turner有超20年经验，CLO Deborah Miller有超20年法律经验，CDO Darlene Noci有超20年全球药物开发经验[39] - 公司领导团队直接促成了12种疗法的监管批准，包括5种激酶抑制剂、9种肿瘤治疗药物和10种小分子药物[40] - 公司科学顾问包括Matthew Shair、Pasi Jänne等多位专业人士，还与全球CRO建立了合作[41][42][43] 公司核心价值观与方法 - 公司核心价值观为患者影响、赋能、协作[44] - 公司的方法基于以患者为导向的关注、化学和基于结构的药物设计专业知识、高效的药物发现和开发三个核心原则[25][26][27] 公司支付条款 - 公司需向Deerfield支付低个位数百分比的净销售额，支付期限至首次商业销售12年或该国最后到期专利到期[54] - 公司需向科学创始人Matthew Shair支付低个位数百分比的特定商业产品净销售额，支付期限至首次商业销售12年或该国最后到期专利到期[55] 公司专利情况 - ROS1项目有2个待决PCT专利申请、2个待决美国专利申请、1个已授权美国专利、2个待决美国临时专利申请和23个待决外国专利申请，相关专利预计不早于2041年到期[60] - ALK项目有2个待决美国专利申请、4个待决美国临时专利申请和22个待决外国专利申请，相关专利预计不早于2041年到期[60] - HER2项目有2个待决PCT专利申请、1个待决美国专利申请和1个待决外国申请，相关专利预计不早于2042年到期[60] 产品制造规范 - NVL - 520和NVL - 655的活性药物成分按现行药品生产质量管理规范制造[65] - NVL - 520和NVL - 655药品的所有制造活动按现行药品生产质量管理规范进行[66] 美国FDA法规与政策 - 美国FDA依据联邦食品、药品和化妆品法案批准和监管人类药物，违规可能面临制裁[72] - IND自动在FDA收到后30天生效，除非FDA提前提出担忧并暂停试验[76] - FDA实施临床暂停或部分临床暂停后，需在30天内提供书面解释[77] - 公司需在开展2期或3期研究或产品获FDA指定后15天内公开扩大使用政策[83] - 2016年通过的《21世纪治愈法案》要求公司公开扩大使用政策[83] - 2018年5月30日《尝试权法案》签署成为法律[84] - 2022年12月《食品药品综合改革法案》要求公司为3期或关键研究制定多样性行动计划[92] - 2022年3月FDA发布指导意见，允许在肿瘤产品早期开发中使用无缝试验设计[95] - 临床研究通常分3个阶段，可能重叠或合并，获批后可能需额外研究[86] - 1期临床试验在有限人群中测试产品安全性和药代动力学[87] - 2期临床试验在有限患者群体中评估产品疗效和安全性[88] - 未按要求向clinicaltrials.gov提交临床试验信息，每天可能面临高达10,000美元的民事罚款[101] - 临床试验进展报告须在IND生效周年日期的60天内每年提交一次，严重不良事件发生时需更频繁提交[102] - 申办者需在2期临床试验结束会议后的60天内提交初始儿科研究计划[109] - 对于严重或危及生命的疾病，FDA需在1期临床试验结束前与申办者讨论儿科研究计划，或在收到研究计划后90天内进行讨论[110] - 优先审评产品，FDA目标是在6个月内完成审评，而标准审评为10个月[115] - 获得加速批准的产品申办者需每6个月向FDA提交批准后研究的进展报告[117] - 申办者可在提交IND前、2期临床试验结束时和提交NDA前与FDA会面[103] - 申办者可申请快速通道、突破性疗法、优先审评、加速批准、再生先进疗法等加速审评项目[113][114][115][116][118] - 大多数新药产品的NDA基于两项完整的临床研究，依据FDCA第505(b)(1)条提交[120] - 2023财年提交和审查新药申请的费用约为325万美元，获批后每个符合条件的处方药产品每年需缴纳超39.4万美元的计划费用[122] - FDA在收到申请60天内进行初步审查，判断是否完整以进入实质性审查[123] - 标准的新分子实体申请FDA需在10个月内完成首次审查，“优先审查”申请为6个月，可延长3个月[124] - FDA审查时会提交信息请求、进行预批准检查，可能将申请提交咨询委员会[125][126] - FDA要求至少两项充分且良好控制的临床试验来证明新产品有效性，特定情况下一项试验加其他信息也可满足[128] - 若发出完整回复信（CRL），公司有1年时间回应缺陷，FDA可酌情延长6个月，审查重新提交的申请需2或6个月[130] - 获批信授权产品按特定处方信息和适应症进行商业营销，FDA可能提出多项后续要求[132] - 《确保创新法案》要求FDA在批准新药产品30天内公布决策摘要行动包，CRL暂不公开[133] - 公司若被发现推广药品未批准用途，可能面临行政和司法执法及一系列处罚[136] - 产品有修改时公司可能需提交新申请或补充材料获批，FDA可能因合规问题撤回产品批准[137][138] - 新药含新化学实体（NCE）有5年非专利数据独占期，若提交Paragraph IV认证，可在原产品获批4年后提交申请[144] - 新药申请（NDA）含新临床研究报告，有3年独占期，通常保护已获批药品的变更[145] - 美国罕见病定义为影响少于20万患者，或影响超20万患者但开发成本无法通过销售收回，孤儿药获批后有7年市场独占期[149] - 儿科独占期为现有专利或监管独占期额外增加6个月，需满足FDA相关条件[154] - 美国专利可根据Hatch - Waxman法案延长最多5年，但从产品获批日起总期限不超14年[155] - 2014年FDA发布指导，新药的伴随诊断设备和对应疗法应同时获批[156] - 2016年FDA发布草案指导，协助疗法产品和体外伴随诊断设备的共同开发[157] - 2020年FDA发布额外指导，描述伴随诊断设备开发和标签的考虑因素[159] - 若仿制药申请人不挑战创新药专利，FDA在专利到期前不批准申请；若提供Paragraph IV认证，专利持有人可在45天内起诉，起诉后FDA最早在收到通知30个月后、专利到期或侵权案有利判决时批准申请[148] 美国其他政策与事件 - 拜登政府宣布2023年5月11日结束与COVID - 19相关的公共卫生紧急声明[99] - 2013 - 2031财年，Medicare向供应商的付款每年最多削减2%，2021 - 2022年暂停和减少，2022年7月1日恢复2%削减，当前立法下实际削减幅度最高可达4%[170] - 2017年《减税与就业法案》废除“个人强制保险”条款，2019年生效[171] - 2020年特朗普发布多项行政命令降低处方药成本，其中将Medicare B部分某些医生给药价格与其他发达国家最低价格挂钩的规则于2021年1月1日生效，后被撤销[173] - 2020年10月HHS和FDA发布最终规则允许各州等实体从加拿大进口处方药，至少六个州已通过相关法律[174] - 2020年11月HHS最终确定一项法规，原定于2022年1月1日生效，后因《降低通胀法案》推迟至2032年1月1日[174] - 2021年7月9日拜登签署行政命令关注药品价格，9月9日HHS发布降低药品价格计划[174][175] - 2026年起CMS可就10种高成本的医保D部分药物协商价格，2027年为15种，2028年为15种B或D部分药物，2029年及以后为20种B或D部分药物[178] - 新法律规定2024年医保自付药品费用上限估计为每年4000美元，2025年起为每年2000美元[178] - 2018年加州通过CCPA，2020年1月1日生效；2020年加州选民通过CPRA，2023年1月1日生效[181] - 弗吉尼亚州隐私法于2023年1月1日生效，科罗拉多、犹他和康涅狄格州的法律将于当年晚些时候生效[181] 欧盟法规与政策 - 2022年1月31日欧盟新临床试验法规生效，简化和优化临床试验授权、开展和透明度[186] - 欧盟集中程序下EMA评估营销授权申请的最长时间为210天，加速评估为150天[192] - 欧盟分散程序可用于申请尚未在任何欧盟国家获得授权且不在集中程序强制范围内的药品[193] - 欧盟相互承认程序中，药品先在一个欧盟成员国获得授权，其他国家承认该授权[194] - 特定情况下，欧盟立法允许申办者在获得全面临床数据前获得有条件营销授权，有效期一年，可每年续签[196] - 集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查[197] - 营销授权原则上有效期为五年，可在期满后基于EMA或授权成员国主管当局对风险收益平衡的重新评估进行续期，续期后有效期为无限期，除非有特殊情况进行额外五年续期，且需在到期前至少九个月提供相关文件[200] - 新上市授权产品可获得八年数据独占期和额外两年市场独占期，若前八年获得新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场独占期最长可延至十一年[203] - 孤儿药指定标准为针对特定病症、患病人数不超万分之五或无足够回报、无满意治疗方法或有显著益处，获批后有十年市场独占期[204][205] - 2016年3月EMA推出PRIME计划，鼓励未满足医疗需求领域的药物开发，中小企业产品候选者可能更早进入该计划[199] - 申请营销授权或修改现有授权前，EMA会确定公司是否遵守相关PIP中的研究和措施[198] - 营销授权持有人若未在授权后三年内将药品投放欧盟市场（集中程序）或授权成员国市场，授权将失效[200] - 欧盟药品广告和促销需遵守成员国法律，符合产品特性摘要，不合规的推广属标签外推广，被禁止[202] - 药品营销授权持有人和制造商受EMA和成员国主管当局全面监管，需遵守药物警戒立法和相关法规[201] - 药品生产需制造授权，授权持有人需遵守欧盟法律要求，包括符合cGMP标准[201] - 申请孤儿指定需在申请营销授权前提交，获指定可减免MAA费用，指定不影响监管审查和批准流程[205] 欧盟费用相关 - 2023财年PMA标准申请费为441,547美元，小企业申请费为110,387美元[162]