产品临床数据及效果 - 2021年12月公司公布的复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者使用zilovertamab联合依鲁替尼治疗的客观缓解率（ORR）为81%，完全缓解率（CR）为35%，中位无进展生存期（PFS）为35.9个月，优于历史上单独使用依鲁替尼治疗MCL患者的ORR 66%、CR 20%和中位PFS 12.8个月[22] - 研究CIRM - 0001中MCL患者的客观缓解率（ORR）为81%（26例可评估患者中的21例），完全缓解率（CR）为35%（9例），部分缓解率（PR）为46%（12例），疾病稳定率（SD）为12%（3例），临床获益率为92%[66] - 研究CIRM - 0001中CLL患者的ORR为91%（34例可评估患者中的31例），CR率为6%（2例），PR率为85%（29例），SD率为9%（3例），临床获益率为100%[72] - 研究CIRM - 0001中MCL患者的中位无进展生存期（PFS）为35.9个月，CLL患者中接受两种或更少既往治疗的患者中位PFS未达到，接受两种以上既往治疗的患者中位PFS为36.1个月[66][72] - 在HER2阴性乳腺癌的1b期试验中，16名意向治疗患者的ORR为37.5%（95%置信区间15.2% - 64.6%），最佳缓解率（包括SD）为75.0%（95%置信区间47.6% - 92.7%）[84] - 截至2021年10月1日，37例接受RP2D治疗的患者中2例（5.4%）达到CR，最佳ORR为8.1%，疾病控制率为40.5%，中位缓解持续时间为14.7个月[132][133] - 伊布替尼治疗复发MCL的ORR为66%，CR率为17%；阿卡替尼ORR为80%，CR率为40%；泽布替尼ORR为84%，CR率为59% [149] - 靶向疗法治疗初治或复发/难治性CLL患者客观缓解率达85 - 90%，两年无进展生存率为65 - 90%，两年总生存率为75 - 95%；特定预后因素患者使用依鲁替尼治疗复发/难治性CLL报告的无进展生存率为50 - 75%[151] 产品临床计划 - 公司预计在2022年第二季度启动zilovertamab治疗复发或难治性MCL的全球3期研究[23] - 公司预计在2022年年中提交ROR1靶向自体CAR - T细胞疗法候选产品ONCT - 808治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的美国研究性新药申请（IND）[26] - 2021年第三季度，公司为ONCT - 216治疗复发或难治性尤因肉瘤的1/2期临床试验新增了一个2期扩展队列，目标是招募多达21名患者，评估单药ONCT - 216在175mg/m²/天剂量下的临床反应[31] - 公司计划推进zilovertamab、ONCT - 808、ONCT - 534、ONCT - 216的临床开发，并在临床前研究中评估产品管线在其他肿瘤中的应用[38] - 公司计划在2022年第二季度开展ZILO - 301三期临床试验，将在至少50个中心评估最多250名随机患者[77][78] - 公司计划开展ZILO - 302开放标签伴随临床试验，以确定ROR1抑制能否使患者对依鲁替尼治疗敏感[79] ROR1表达情况 - 组织学染色超过350个人类肿瘤样本发现，多数肿瘤样本表达ROR1，其中子宫癌、淋巴瘤和前列腺癌的ROR1表达率达90%或以上[39] - 不同癌症类型的ROR1表达率分别为：子宫96%、MCL＞95%、CLL 95%、淋巴瘤90%、前列腺90%、皮肤89%、肾上腺83%、胰腺83%、肺77%、乳腺75%、睾丸73%、结肠57%、卵巢54%、膀胱43%[40] - 1 - 2级卵巢肿瘤ROR1阳性率为21%，3 - 4级卵巢肿瘤ROR1阳性率为62%[41] - 肺癌、卵巢癌、胰腺癌中ROR1的表达率分别约为77% - 93%、54%、83%[86][87][88] 产品资格认定 - 2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）授予zilovertamab治疗MCL和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的孤儿药资格[21] - FDA授予ONCT - 216治疗尤因肉瘤的罕见儿科疾病、孤儿药和快速通道资格[30] 疾病市场及数据 - 美国每年约有4200例新的套细胞淋巴瘤（MCL）病例，中位生存期约2 - 5年，10年生存率约5 - 10%[46] - 慢性淋巴细胞白血病（CLL）占美国所有白血病的25 - 30%，2021年预计有21250例新病例，2018年患病率估计为195129例[48] - 2021年全球CLL疗法市场估计为91亿美元，主要由靶向疗法驱动[50] - 前列腺癌在美国男性中是仅次于皮肤癌的第二大常见癌症，转移性前列腺癌5年生存率估计为30%[81] - 尤因肉瘤在美国每年约有430例新患者确诊，发病率约为每100万人中1.3例，占所有儿童癌症诊断的约2% [123] - 非转移性尤因肉瘤患者五年生存率为50 - 70%，转移性患者为18 - 30%，复发性患者约为10 - 15% [125] - 局部尤因肉瘤患者现有标准疗法复发率为80 - 90% [126] - 美国每年约有174,650例前列腺癌新病例，约31,620人死亡，约55%的晚期前列腺癌男性携带ETS家族融合基因TMPRSS2 - ERG [139] - 美国每年约有21,450例新的AML病例和10,920例AML相关死亡，成人AML患者五年生存率约为27% [141] 临床试验相关情况 - 26例进展期复发或难治性CLL患者参与了zilovertamab的1期剂量递增临床试验，剂量范围为0.15 - 20mg/kg/剂量，血浆半衰期约32天[56] - 22例可评估的CLL患者中，17例病情稳定，5例病情进展，多数患者白血病淋巴细胞计数减少，平均推迟进一步治疗262天[57] - zilovertamab与ibrutinib联合治疗MCL和CLL的CIRLL 1/2期临床试验分3部分，已完成CLL患者入组[58][62] - 确定zilovertamab在第2部分的推荐剂量方案为每两周静脉注射600mg，共3剂，之后每四周一次，与ibrutinib联合使用[62] - 截至2021年10月1日，CIRLL 1/2期临床试验中26例可评估的复发/难治性MCL患者中，52%有高Ki - 67增殖指数，45%有中/高简化MCL国际预后影响评分[63] - zilovertamab加ibrutinib治疗MCL时，3级或以上中性粒细胞减少和血小板减少分别为9.7%，低于ibrutinib MCL注册研究的29%和17%[64] 行业收购情况 - 2020年有两起涉及开发靶向ROR1产品候选药物公司的重大收购，默克收购VelosBio，勃林格殷格翰收购NBE Therapeutics[45] 产品研发合作 - 公司与卡罗林斯卡学院、赛路力公司、上海医药美国子公司开展合作，推进ROR1靶向细胞疗法研发[90][92] 产品特性及作用 - ONCT - 534是新型AR双效抑制剂，有望用于治疗mCRPC等AR驱动疾病[99] - ONCT - 534可与AR的NTD和LBD相互作用，抑制AR功能并诱导其降解[101][105] - ONCT - 534在临床前研究中对全长AR、突变LBD AR和AR剪接变体有拮抗和降解作用[107] - ONCT - 534在恩杂鲁胺耐药的MDVR肿瘤中显著抑制肿瘤生长[108] - ONCT - 216是潜在的一流ETS癌蛋白小分子抑制剂[116] - ONCT - 216单药及与长春新碱联用的1/2期临床试验正在评估中[117] - ONCT - 216与长春新碱联用的RP2D方案为ONCT - 216 200 mg/m²/天，持续14天，长春新碱0.75 - 1.5 mg/m²，每个28天治疗周期的第一天给药[131] 疾病基因相关 - 约85%的尤因肉瘤存在11号和22号染色体间的基因组重排[119] - 超50%的转移性前列腺癌携带TMPRSS2 - ETS基因融合[121] - 近85 - 90%的尤因肉瘤病例由EWS - FLI1融合驱动，约10%由EWS - ERG驱动[124] - 约30%的AML病例观察到ETS过表达或含ETS家族成员的融合蛋白[142] 公司协议及费用 - 公司与加州大学圣地亚哥分校的许可协议要求按产品支付1000万 - 1250万美元的开发和监管里程碑费用，以及基于分层收入水平总计7500万美元的全球销售里程碑费用[160] - 2016 - 2021年公司与加州大学圣地亚哥分校的研究协议支付360万美元，2022 - 2025年新研究协议预算为160万美元[161] - 加州再生医学研究所授予加州大学圣地亚哥分校1830万美元赠款，公司已收到约1390万美元开发里程碑款项，预计在2022年3月31日前再收到50万美元[162] - 公司与乔治城大学的许可协议需支付至多20万美元的监管里程碑款项[166] - 公司与上海医药（美国）公司的许可协议规定对方需支付公司大中华区许可产品净销售额的低个位数特许权使用费[167] - 公司与田纳西大学研究基金会的许可协议需支付年许可维护费（五位数中段），以及许可产品总净销售额的低个位数特许权使用费[171] 行业疗法批准情况 - FDA已批准6种CAR - T细胞疗法，其中吉利德科学公司销售Yescarta和Tecartus，诺华制药公司销售Kymriah，百时美施贵宝公司销售Abcema和Breyanzi，传奇生物开发Carvykti[156] 公司制造策略 - 公司采用与第三方签订合同的制造策略，以符合cGMP标准制造API、药物物质和药物产品[173] 公司专利情况 - 公司致力于保护和增强对业务重要的专有技术、发明和改进，包括申请专利、依靠商业秘密和专有技术等[176] - 截至2022年2月4日，公司自有和许可的专利组合包括约42项已授权美国专利、42项待批美国专利申请、57项已授权境外专利和66项待批境外专利申请[179] - 公司拥有ROR1项目相关专利和专利申请，包括针对zilovertamab的多项专利，其美国专利有效期至2032 - 2033年，境外待批专利若获批有效期至2033年[180][181] - 截至2022年2月4日，公司有29项与使用zilovertamab和小分子化疗药物联合治疗癌症相关的待批专利申请，一项已授权专利有效期至2037 - 2041年[182] - 公司有6项针对非zilovertamab的ROR1结合抗体等的已授权美国专利，有效期至2026 - 2032年，2项待批美国专利申请获批后有效期至2031 - 2032年[183][185] - 公司有2项针对筛选特异性结合ROR1抗体方法的已授权美国专利，有效期至2032年，还有相关境外待批专利申请[186] - DAARI项目中，公司与UTRF共同拥有10项已授权美国专利、6项境外已授权专利，约3项待批美国专利申请和9项待批境外专利申请，有效期至2036年；从UTRF许可的专利有5项已授权美国专利等，有效期至2037年；另有约13项从UTRF许可的待批专利申请[188] - ONCT - 216项目中，Oncternal组合截至2022年2月4日包含约8项已授权美国专利、2项待批美国申请、约14项境外已授权专利和约21项待批境外专利申请，部分专利有效期至2035 - 2037年[193] - ONCT - 216项目中，Georgetown许可组合截至2022年2月4日有3项针对治疗特定癌症化合物和方法的美国专利，有效期至2027 - 2028年；4项境外已授权专利有效期至2027年；2项美国专利有效期至2033年，约17项境外专利有效期至2033年；1项美国专利有效期至2034年，约2项境外专利有效期至2034年[194][195] - 美国申请获批的专利一般有效期为自最早有效非临时申请日起20年，可调整和延长，境外专利有效期通常也是20年，公司已授权专利有效期至2026 - 2037年，待批申请获批后有效期至2026 - 2041年[189] - 多数国家要求专利所有者支付维护费或年金以延长专利期限，否则专利将提前到期[191] 药品监管流程 - 新药需通过FDA的新药申请（NDA）流程获批，新生物制品需通过生物制品许可申请（BLA）流程获批，才可在美国合法上市[196] - 公司开展研究或寻求产品候选药物批准需满足各国监管机构的临床前、临床和商业批准要求，获取监管批准和合规需耗费大量时间和资金[197] - 公司提交的IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA要求额外信息，若数据不足可能导致临床搁置[200] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能进行4期研究，某些情况下FDA可能强制要求[203] - 公司在产品开发特定阶段可与FDA会面，在2期试验结束时的会议通常用于讨论结果和提出3期试验计划[204] - 公司需至少每年向FDA提交进展报告，发生严重意外疑似不良事件等情况需提交书面IND安全报告[206] - 公司提交NDA或BLA后，FDA会在60天内审查是否完整以决定是否受理，受理后确定审查类型（标准或优先）[209] - FDA对标准申请的审查目标是受理后十个月内完成，优先申请为六个月，审查过程可能因要求额外信息而延长[210] - FDA评估NDA或BLA并检查生产设施后，会发出批准信或完整回复信（CRL），收到CRL需重新提交申请[213] 孤儿药相关规定 - FDASIA使PREA成为永久性法案，要求公司为多数药物和生物制品开展儿科临床试验，除非获得延期或豁免[215] - 罕见病指在美国影响少于20万个体的疾病或病症[216] - 若产品获孤儿药认定且首次获FDA针对指定疾病或病症的批准，可获7年孤儿药