复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）临床试验数据 - 截至2020年10月30日，复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）临床试验中15例可评估患者客观缓解率（ORR）为87%，完全缓解率（CR）为47%，部分缓解率（PR）为40%，最佳临床获益率为100%，中位无进展生存期（PFS）未达到，95%置信区间高于17.5个月[19][21] - 截至2020年10月30日，15例复发/难治性MCL患者可评估疗效，客观缓解率（ORR）为87%，完全缓解率（CR）在1部分为57%，1 + 2部分为47%，最佳临床获益率为100%，中位无进展生存期（PFS）未达到[61] 慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床试验数据 - 截至2020年10月30日，慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床试验中49例接受联合治疗患者的总体最佳ORR为92%，临床获益率为100%，初治CLL患者中位PFS未达到，复发/难治性CLL患者中位PFS为29.5个月[22] - 截至2020年10月30日，56例可评估CLL患者入组，49例接受联合治疗，总体最佳客观缓解率为92%，临床获益率为100%，初治CLL患者中位PFS未达到，复发/难治性CLL患者中位PFS为29.5个月[65] 公司合作与项目进展 - 上海医药集团股份有限公司在大中华区开发ROR - 1靶向CAR - T疗法，其在上海动工建设320万平方英尺的生物科技园区，公司预计2021年下半年与上药集团合作在中国进行ROR1靶向CAR - T细胞疗法的首次人体给药[26] - 公司预计其合作伙伴SPH USA将于2021年下半年宣布ROR1 - CAR - T疗法候选药物在中国的首次人体给药[87] TK216治疗尤因肉瘤相关数据 - TK216治疗复发或难治性尤因肉瘤的2期推荐剂量（RP2D）为200mg/m²/天，持续14天，长春新碱0.75mg/m²在每个28天治疗周期的第一天使用[30] - 截至2020年10月16日，23例接受RP2D治疗的尤因肉瘤患者中2例（9%）达到CR，最佳ORR为9%，疾病控制率为43%，中位PFS为1.8个月[30] - TK216治疗尤因肉瘤的2期推荐剂量方案为200mg/m²/天，持续14天，长春新碱在每个治疗周期的第一天剂量为0.75mg/m²[111] - 截至2020年10月16日，23例接受推荐剂量治疗的患者中2例（9%）达到完全缓解，最佳客观缓解率为9%，疾病控制率为43%，中位无进展生存期为1.8个月[111] 药物孤儿药及相关资格授予 - 美国食品药品监督管理局（FDA）授予cirmtuzumab治疗MCL和CLL/小淋巴细胞淋巴瘤的孤儿药资格，授予TK216治疗尤因肉瘤的罕见儿科疾病、孤儿药和快速通道资格[17] 公司预计公布临床试验数据时间 - 公司预计在2021年第二季度公布Cirmtuzumab与伊布替尼联合治疗的1/2期临床试验数据更新[23] - 公司预计在2021年第二季度公布Cirmtuzumab与紫杉醇联合治疗HER2阴性乳腺癌的1b期临床试验中期数据[24] - 公司预计在2021年第二季度公布Cirmtuzumab的其他临床前研究数据[24] - 公司预计在2021年第二季度公布TK216的1/2期扩展队列中期数据以及其他ETS驱动肿瘤的临床前数据[31] 各类癌症疾病情况 - 美国每年约有4200例新的套细胞淋巴瘤（MCL）病例，中位生存期约2 - 5年，10年生存率约5 - 10%[45] - 慢性淋巴细胞白血病（CLL）占美国所有白血病的25 - 30%，2019年预计有20720例新病例，2016年患病率约为17.8万患者[47] - 美国每年约有26.6万例乳腺癌新诊断病例和4.1万例死亡病例，12.4%的女性一生中会患乳腺癌，约100万女性在过去五年内被诊断为乳腺癌[67] - 约10% - 15%的乳腺癌为三阴性乳腺癌（TNBC），非TNBC患者五年生存率为80.8%，TNBC患者为62.1%[69] - 尤因肉瘤在所有儿童癌症诊断中约占2%，美国每年约有430例新患者被诊断，发病率约为每100万人中有1.3例[103] - 尤因肉瘤非转移性疾病患者五年生存率为50% - 70%，转移性疾病患者为18% - 30%，复发患者约为10% - 15%[105] - 美国局限性尤因肉瘤患者目前的标准疗法VDC/IE治疗后局部治疗复发率为80% - 90%[106] - 美国每年约有21450例新的急性髓系白血病病例和10920例相关死亡，成人患者五年生存率约为27%[116] - 美国每年约有174650例新的前列腺癌病例，约31620例死亡，约55%的晚期前列腺癌男性携带ETS家族融合基因TMPRSS2 - ERG[119] ROR1在不同癌症中的表达率 - 超过350个人类肿瘤样本的组织学染色显示，多数肿瘤表达ROR1，其中子宫癌、淋巴瘤和前列腺癌的表达率达90%以上[39] - 不同癌症中ROR1表达率不同，如子宫癌96%、MCL >95%、CLL 95%等[40] - 卵巢癌1 - 2级肿瘤ROR1阳性率为21%，3 - 4级为62%；胰腺癌1 - 2级为54%，3 - 4级为100%[41] - 约75%的乳腺肿瘤表达ROR1，TNBC患者中高ROR1水平与无病生存期和总生存期显著降低相关[70] - 约77% - 93%的肺癌表达ROR1，抑制ROR1可诱导肺癌细胞凋亡和细胞周期停滞，下调ROR1可使厄洛替尼耐药肺癌细胞重新对EGFR抑制剂敏感[78] - ROR1在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌中的表达比例分别约为54%、90%、83%[79][80][81] CLL疗法市场规模 - 美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和加拿大的CLL疗法市场估计约为80亿美元[50] 西妥木单抗（cirmtuzumab）1期剂量递增临床试验数据 - 西妥木单抗（cirmtuzumab）1期剂量递增临床试验在26例复发或难治性CLL患者中进行，患者接受4剂每两周一次的给药，剂量从0.15到20mg/kg递增[55] - 西妥木单抗输注耐受性良好，无剂量限制性毒性、严重不良事件和因不良事件停药情况[55] - 西妥木单抗16mg/kg给药4剂后血浆半衰期约为32天[55] - 22例可评估患者中，17例病情稳定，5例疾病进展，多数患者白血病淋巴细胞计数减少，平均推迟进一步治疗262天[56] 公司cirmtuzumab相关试验情况 - 公司与加州大学圣地亚哥分校开展cirmtuzumab与ibrutinib联用治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的1/2期试验，CLL患者1、2部分已完成入组[57][58] - 2部分cirmtuzumab推荐剂量方案为每两周静脉注射600mg，共三次，之后每四周一次；CLL患者联用ibrutinib剂量为每日420mg，MCL患者为每日560mg[58] - 公司修改试验方案，将2期扩展队列中复发/难治性MCL患者入组数量增至至少20例，随机3部分CLL患者总入组限制为28例[59] 公司cirmtuzumab与紫杉醇联用治疗乳腺癌试验数据 - 公司开展cirmtuzumab与紫杉醇联用治疗局部晚期、不可切除或转移性HER2阴性乳腺癌的1b期试验，截至2019年11月27日，8例患者入组，7例可评估，ORR为57%[75] 公司预计确定潜在临床开发适应症时间 - 公司预计在2021年第二季度确定一个或多个潜在临床开发的适应症[82] ETS融合蛋白在多种肿瘤中的表达比例 - ETS融合蛋白在多种肿瘤中的表达比例：尤因肉瘤98%、前列腺癌55%、弥漫大B细胞淋巴瘤52%等[97] - 超过90%的尤因肉瘤病例存在ETS融合蛋白[95] - 约85%的尤因肉瘤含有11号和22号染色体之间的基因组重排[99] - 超过50%的转移性前列腺癌携带TMPRSS2 - ETS基因融合[100] - 约30%的急性髓系白血病病例存在ETS过表达或融合蛋白，ERG或ETS2高表达患者五年生存率分别为20%和15%，低于低表达患者的50%和40%[117] 其他药物治疗相关数据 - 2018年GTx宣布恩诺萨明治疗绝经后女性压力性尿失禁的2期临床研究未达主要终点，2020年3月终止SARM许可协议[123] - 伊布替尼治疗复发套细胞淋巴瘤的客观缓解率为67%，完全缓解率为23%，中位缓解持续时间为17.5个月，中位无进展生存期为13个月，中位总生存期为22.5个月[127] - 阿卡替尼治疗复发套细胞淋巴瘤的客观缓解率为80%，完全缓解率为40%；泽布替尼客观缓解率为84%，完全缓解率为59%，中位缓解持续时间为19.5个月[127] - 靶向治疗用于慢性淋巴细胞白血病，客观缓解率达85 - 90%，两年无进展生存率为65 - 90%，两年总生存率为75 - 95%；特定预后因素患者使用伊布替尼治疗的无进展生存率为50 - 75%[129] 公司项目竞争情况 - 公司已知有针对ROR1的疗法处于临床开发中，包括VelosBio、NBE - Therapeutics开发的ADC和Juno Therapeutics开发的ROR1 CAR - T疗法[130] - 公司ROR1 CAR - T项目面临众多竞争，已有4种CAR - T细胞疗法获FDA批准，均靶向CD19蛋白，尚无用于实体瘤的CAR - T疗法获批[133] - 公司TK216项目面临众多竞争，有多家公司正在开发或销售针对相同肿瘤适应症的疗法[135] 公司许可协议费用情况 - 公司与UC San Diego的许可协议中，支付了0.5百万美元的前期许可费并发行107,108股普通股，开发和监管里程碑费用总计10.0 - 12.5百万美元，全球销售里程碑总计75.0百万美元，每年需在开发上至少花费1.0百万美元直至2021年[136] - 公司与Georgetown University的许可协议中，需支付最高0.2百万美元的监管里程碑款项，并按年度净产品销售额支付低个位数特许权使用费[141] - 公司与Selexis S.A.的许可协议中，需支付总计1,235,000瑞士法郎的里程碑款项，并按西妥珠单抗净销售额支付低个位数特许权使用费[144] 公司专利情况 - 截至2021年2月19日，公司拥有和授权的专利组合包括约39项已授权美国专利、18项待决美国专利申请，以及50项已授权境外专利和72项待决境外专利申请[153] - 公司ROR1项目拥有来自加州大学董事会的专利和专利申请组合的独家、商业、全球可转让许可[154] - 截至2021年2月22日，公司有2项美国已授权的cirmtuzumab物质组成专利，专利期限分别至2032年和2033年3月；1项美国已授权的cirmtuzumab治疗癌症方法专利，期限至2033年3月；1项美国待审批的相关专利申请，若获批期限至2033年[155] - 截至2021年2月22日，公司在美国和大约22个美国以外司法管辖区有使用cirmtuzumab和小分子化疗药物组合治疗癌症的待审批专利申请，若获批期限从2037年至2041年[157] - 截至2021年2月22日，公司有6项美国已授权的非cirmtuzumab ROR1结合抗体等相关专利，期限从2026年11月至2032年1月；2项美国待审批相关专利申请，若获批期限从2031年至2032年[158] - 截至2021年2月22日，公司有2项美国已授权的筛选特异性结合ROR1抗体方法的专利，期限至2032年1月；1项美国已授权和1项日本已授权的筛选ROR1信号调节剂方法的专利[159] - 截至2021年2月22日，公司有1项根据专利合作条约提交的使用cirmtuzumab和小分子癌症化疗药物组合治疗癌症方法的专利申请；2项美国临时申请的ROR1靶向细胞疗法专利申请，若获批期限至2041年[160] - 截至2021年2月19日，Oncternal投资组合约有8项美国已授权专利和2项美国待审批申请，约9项美国以外已授权专利和约24项美国以外待审批专利申请[162] - 截至2021年2月19日，Georgetown许可投资组合有3项美国已授权治疗尤因肉瘤或胰腺癌的专利，期限从2027年12月至2028年11月；4项美国以外已授权专利，期限至2027年12月[164] - SARD项目公司拥有与UTR共同拥有的10项美国已授权SARD配体及使用方法专利和4项澳大利亚、日本和俄罗斯已授权专利，期限至2036年4月；从UTR许可的3项美国已授权专利，期限至2037年6月；10项从UTR许可的专利申请，若获批期限至2039年5月[165] - 公司已授权专利到期日期从2026 - 2037年，待审批专利申请若获批，到期日期从2026 - 2040年[167] 公司生产策略 - 公司采用与第三方合作制造药物的策略，期望继续依赖第三方生产临床和商业用量的产品候选物[147][148] 美国药品审批及相关法规 - 美国新药需通过新药申请（NDA）流程获FDA批准，新生物制品需通过生物制品许可申请（BLA）流程获FDA批准才能合法上市[168] - IND提交后30天若无临床搁置则自动生效，否则需解决问题后开始临床研究[171] - 新药或生物制品开发中，公司需每年向FDA提交进展报告，严重意外不良事件需提交书面安全报告[178] - 提交NDA或BLA后60天内，FDA审查其完整性，可能要求补充信息[181] - FDA对标准申请的审查目标是受理后十个月完成，优先审查为六个月，审查可因要求补充信息而延长[182] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万疾病的药物，或开发成本无法从销售收回的药物[187] - 获孤儿药指定且首个获批的产品有七年独占权，有资金激励、税收优惠和费用减免[189] - 若获批用途超出指定范围、指定申请有缺陷或无法保证供应，孤儿药可能失去独占权[190] - 符合