公司融资与股权交易 - 公司于2017年3月完成首次公开募股和私募配售，获毛收入5430万美元[381] - 2018年5月，公司向第三方投资者发行73.9095万股普通股，获现金2000万美元[381] - 截至年报日期，公司通过“按市价发行”计划出售63.0228万股普通股，获毛收入1320万美元[382] - 2019年6 - 7月，子公司万春布林出售3.38%股权，获现金约1010万美元[383] - 2022年6月，BYSI实体和礼来分别增持SEED股份，BYSI实体持股约60.1% [388] - SEED向公司和礼来出售优先股，公司和SEED Technology购买1194030股A - 1系列优先股，礼来购买1940000股A - 2系列优先股，每股现金购买价为2.5125美元；2022年6月，公司实体额外购买1194028股A - 1系列优先股，总价300万美元，礼来额外购买1990000股A - 2系列优先股，总价500万美元，交易完成后公司实体持有SEED约60.1%的已发行股权[469] 公司合作收入 - 2020年11月，子公司SEED与礼来达成合作，获1000万美元预付款，有望获7.8亿美元里程碑付款，已获300万美元[385] - 2021年8月，子公司万春布林与恒瑞达成协议，获3100万美元预付款，有望获1.71亿美元里程碑付款[388] - SEED与礼来的合作协议中，SEED获得1000万美元的前期现金付款，有资格获得高达约7.8亿美元的潜在里程碑付款，截至年报日期已收到300万美元的临床前开发里程碑付款[466] - 公司子公司万春布林与恒瑞的合作协议中，万春布林获得2亿元人民币（约3100万美元）的前期付款，有资格获得高达11亿元人民币（约1.71亿美元）的监管和销售里程碑付款[477] Plinabulin临床应用与试验 - Plinabulin已用于超700名癌症患者，耐受性良好[389][398] - DUBLIN - 3研究完成559名患者全球入组，结果呈阳性[391] - 2021年3月，公司就Plinabulin联合G - CSF预防CIN向FDA和NMPA提交新药申请[394] - 1/2期试验中，普那布林联合多西他赛对有可测量肺部病变患者有4.6个月生存获益，客观缓解率18.4%，单药多西他赛为10.5%[409] - 3期试验ITT人群中，普那布林联合多西他赛组中位总生存期10.5个月，单药多西他赛组9.4个月，客观缓解率分别为12.2%和6.7%[412] - Plinabulin与PD - 1抗体联用使结肠癌模型肿瘤比对照小约25%，三者与CTLA - 4抗体联用使肿瘤比载体对照小约40%[418] - Plinabulin、抗PD - 1和放疗三联组合在乳腺癌模型中实现100%完全缓解[420] - Plinabulin + PD - 1抗体治疗NSCLC的两项试验中，10例评估患者组合疗法耐受性良好，仅2例出现免疫相关不良事件[425] - Plinabulin + PD - 1 + CTLA - 4抗体治疗ES - SCLC，13例可评估患者中客观缓解率（ORR）为46%，曾对免疫疗法进展的肿瘤再敏化ORR为43%[426] - Plinabulin + PD - 1/PD - L1抗体 + 放疗在动物模型中使肿瘤缩小100%[429] - PROTECTIVE - 2三期研究中，Plinabulin与pegfilgrastim联用预防4级中性粒细胞减少症的比率从13.6%提高到31.5%[439] - Study 101二期部分，Plinabulin加入多西他赛标准方案使3级和4级中性粒细胞减少不良事件发生率从26%降至7%[440] - PROTECTIVE - 1试验中，2020年9月发表于JAMA Oncology的2期部分数据显示，55例NSCLC患者接受20 mg/m²普利那布林治疗，严重中性粒细胞减少症（4级）发生率与接受6 mg Neulasta治疗患者相同，均为14%[445] - PROTECTIVE - 1试验2期部分，20 mg/m²普利那布林治疗患者骨痛发生率为11%（第3天起为0%），低于Neulasta治疗患者的35%；接受Neulasta患者第1周期近半（45%）出现血小板减少症，而接受20 mg/m²普利那布林患者为0%[446] - PROTECTIVE - 1试验3期部分，105例NSCLC、乳腺癌和前列腺癌患者参与，以第1周期DSN为主要终点，在2018年12月入组105例患者的预设中期分析中达到非劣效性主要终点[449] - PROTECTIVE - 2试验2期部分，115例患者数据显示，普利那布林/Neulasta组合疗法在第1周期化疗中使3 - 4级中性粒细胞减少症持续时间有临床意义的缩短，无严重中性粒细胞减少症患者比例显著增加，骨痛显著减少，免疫抑制减轻[450] - PROTECTIVE - 2试验3期部分，221例患者参与，主要终点4级中性粒细胞减少症预防率组合组为31.5%，单药组为13.6%，95% CI 17.90（7.13, 28.66），p = 0.0015[451][452] - PROTECTIVE - 2试验3期部分关键次要终点显示，组合组第1周期第1 - 8天DSN更低（p = 0.0065），第1周期平均ANC最低点为0.538 x 10⁹细胞/L，单药组为0.308 x 10⁹细胞/L（p = 0.0002），无3 - 4级中性粒细胞减少症患者比例为20.7%，单药组为4.6%（p = 0.0003）[452] - PROTECTIVE - 2试验3期部分探索性终点显示，第1周期严重中性粒细胞减少症发生率组合组为21.6%，单药组为46.4%（p = 0.0001），持续时间组合组为0.34天，单药组为0.63天（p = 0.0004），严重中性粒细胞减少症患者发热性中性粒细胞减少症发生率组合组为4.2%，单药组为13.7%，住院率组合组为8.3%，单药组为11.8%[454] - 多发性骨髓瘤研究者发起的1期试验中，初步数据显示10例入组患者中仅1例（10%）使用普利那布林和培非格司亭出现非植入相关中性粒细胞减少性发热或发热性中性粒细胞减少症，历史标准治疗发生率为60%[456] - Plinabulin已治疗超过700名癌症患者，完成两项CIN的2/3期试验，2021年3月在美国和中国提交新药申请（NDA），2021年11月收到FDA关于预防CIN的完整回复信，2023年3月从NMPA撤回联合培非格司亭治疗成人非髓系癌症CIN的NDA申请，NSCLC的3期试验已完成并报告积极临床数据[473] 癌症市场情况 - 美国每年约23万例肺癌新诊断病例，五年生存率仅18.6%，全球每年约180万例，中国约占三分之一，2015年约70万例[400] - 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例约87%，全球NSCLC市场年增长率10%，2021年和2026年预计销售额分别为267亿美元和446亿美元[400] - 2015 - 2019年中国NSCLC新病例从66.9万增至76.1万，预计2030年超100万例，2018 - 2020年靶向药销售额分别约20亿美元、33亿美元和46亿美元[400] - 亚洲和西方NSCLC人群中EGFR野生型患者分别约占70%和85%，二线和三线EGFR野生型NSCLC患者获批的四种疗法中位总生存期约9 - 12个月[402] - 多西他赛导致高达40%患者出现中性粒细胞减少，雷莫西尤单抗联合多西他赛严重中性粒细胞减少率49%，检查点抑制剂对不到20%患者有效[403] - 一线治疗失败（约50%）后，二线和三线治疗选择缩窄至两种多西他赛疗法，严重中性粒细胞减少率超40%[404] - 全球PD - 1和PD - L1抑制剂市场预计从2022年341.7亿美元增至2023年398亿美元，复合年增长率16.4%，约60%患者治疗后进展[415] - 美国每年超60000名中性粒细胞减少伴发热患者住院，死亡率在9% - 18%[434] - 超过80%使用G - CSF单药治疗的患者仍会出现4级中性粒细胞减少症[436] - 2018 - 2040年首轮化疗治疗数量预计增长53%，美国CIN市场约40亿美元且单位销量在增长[437] 公司其他项目进展 - 公司BPI - 002项目基于口服小分子剂，在临床前癌症模型中，单药及与检查点抑制剂联用均有显著抗癌效果，已启动新药研究申请相关研究及生产和安全测试工作[459] - 公司成立子公司SEED探索专有TPD技术平台，利用“分子胶水”技术攻击难成药靶点，与该领域世界领先学术专家合作建立新药候选物管线[464] - SEED有6个内部项目和与礼来的联合开发项目，涉及多种新型E3，目标是肿瘤学、神经退行性疾病、免疫学和抗病毒适应症，还有抗衰老应用项目在开发中，领先项目是针对多种实体和液体癌症的新型RBM39降解剂，目标是在2025年提交研究性新药申请（IND）[488] 公司专利情况 - 截至2024年4月10日，公司拥有或共同拥有150项专利，分布在32个司法管辖区，包括21项已授权的美国专利，还拥有12项待决的美国非临时专利申请、5项待决的美国临时专利申请和3项与Plinabulin相关的待决国际专利申请[481] - 公司的专利组合中，截至2024年4月10日有17项已授权的美国专利涉及Plinabulin，这些美国专利的到期时间在2025年至2039年之间[483] 公司法律纠纷与商业计划 - 2023年恒瑞就商业化和共同开发协议发起仲裁程序，2024年1月10日仲裁庭驳回恒瑞所有索赔[478] - 公司计划在美国和其他地区优先寻找商业化合作伙伴，以实现Plinabulin在多种癌症适应症中的潜力[478] 行业竞争与产品优势 - 行业竞争激烈，公司面临来自制药、生物技术、学术机构等多方面竞争，在NSCLC治疗领域，已有多种药物获批或处于临床试验阶段[493][494] - Plinabulin作为抗癌剂有独特机制，与PD - 1/PD - L1抗体联用有提升抗癌效果的潜力，与G - CSF联用若获批，有望30多年来首次提高预防CIN的护理标准[495][498] 美国药物研发监管法规 - 药物研发受美国联邦、州和地方政府以及其他国家广泛监管，过程漫长、昂贵且结果不确定，不遵守规定可能面临多种制裁[500][501] - 美国FDA依据FDCA等法规监管药物和生物制品，法规和政策常修订，难以预测其影响[502][504] - 美国药物开发需完成非临床测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交NDA等步骤，IND提交后30天自动生效，除非FDA提出问题[505][507] - 临床研究分三个阶段，需按GCP规定进行，向FDA提交进展和安全报告，FDA或IRB可随时暂停或终止试验[510][512] - 临床试验同时，公司需完成额外临床前研究，开发产品化学和物理特性信息，确定符合cGMP的商业生产工艺[513] - 产品开发等结果作为NDA提交FDA申请上市，申请人需支付审查费用，NDA审查费目前超400万美元且可能增加[515] - 公司目前临床研究在两个IND下进行，研究者主导的临床研究在单独IND下进行[509] - 2022年12月29日签署的FDORA对FDCA进行多项修订，旨在分散和现代化临床试验，提高试验人群多样性[510] - FDA在收到新药申请（NDA）60天内进行初审，决定是否受理[516] - FDA目标是在6个月内完成90%“优先”状态NDA申请的审查，10个月内完成90%“标准”状态NDA申请的审查[517] - 若产品获批，FDA可能限制其适用疾病、剂量和使用说明，还可能要求进行上市后研究[519] - 根据《哈奇 - 韦克斯曼法案》，公司部分美国专利最多可延长5年专利期限，但总期限自产品批准日起不超过14年[524] - 《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）规定，首个获批新化学实体NDA的申请人可获得5年非专利市场独占期，特定情况下可获得3年市场独占期[526] - 临床试验赞助商需在www.clinicaltrials.gov上注册并披露试验信息，完成后需披露结果[527] 美国医保与市场销售相关法规 - 公司产品获批后的销售取决于第三方支付方的覆盖范围和报销情况，支付方可能限制覆盖产品并审查价格和成本效益[527][528] - 美国政府实施成本控制计划，如《2022年降低通胀法案》允许医保谈判药品价格，可能限制公司产品支付[529] - 若政府和第三方支付方不能提供足够覆盖和报销，公司获批产品的市场销售可能受影响[531] - 公司获批产品可能受联邦和州反欺诈和滥用法律、患者隐私法规的约束[531] - 医保法案将大多数品牌处方药制造商的回扣责任从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%[535] - 医保法案要求品牌药制造商为医保D部分患者在保险缺口提供50%的折扣[536] - 虚假索赔法案违规的民事处罚在2024年2月12日起为每项单独虚假索赔13,946美元至27,894美元[534] - 医保法案扩大了可获得340B折扣定价的实体类型[536] - 医保法案对某些品牌处方药制造商或进口商征收年度不可扣除费用[536] - 医保法案扩大了需支付药品回扣的医疗补助使用范围[535] 中国药物研发与审批法规 - 新药临床试验申请在提交CDE且60个工作日内未收到负面或疑问评论则视为获批[550][551][552] - 公司NMPA提交的普那布林用于CIN预防适应症的新药申请被列为1类受理[552] - 普那布林获国家药监局突破性疗法认定，有望加快在中国获批速度[556] - 与5类药品申请相比，1类国产新药注册途径更直接，获突破性治疗药物程序和优先程序的，临床试验和上市申请将优先处理并加强与药审中心沟通[557] - 5类药品注册途径复杂，需获新药申请批准和主要监管机构的临床试验批件后才可提交申请，还可能需开展多区域临床试验和当地临床试验，延迟市场准入[558] -