公司产品销售团队情况 - 公司目前商业化产品NERLYNX美国销售团队约有40名销售专家[16] - 公司美国肿瘤销售团队约有40名销售专家、10名临床护士教育工作者和5名战略客户经理[41] 公司产品获批情况 - 截至2022年12月31日，NERLYNX在超18个美国以外国家获批用于治疗特定HER2+乳腺癌患者[16] - 2017年7月公司在美国推出NERLYNX，目标是将其确立为早期HER2阳性乳腺癌成人患者辅助曲妥珠单抗治疗后延长辅助治疗的标准疗法[41] - 2020年2月NERLYNX在美国获批与卡培他滨联用，治疗在转移情况下接受过两种或更多种抗HER2方案治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者[41] - 2017年FDA批准NERLYNX用于早期HER2过表达/扩增乳腺癌成人患者的延长辅助治疗，2020年2月批准其与卡培他滨联合用于治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者[86] - 2018年欧盟授予NERLYNX在欧盟用于早期激素受体阳性HER2过表达/扩增乳腺癌成人患者的延长辅助治疗的上市许可[86] - FDA和EC批准NERLYNX用于特定早期HER2阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗，FDA还批准其用于特定转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗，但批准条款可能限制其商业潜力[116] 阿利塞替布临床测试情况 - 阿利塞替布在授权前已在超1300名患者中进行测试，涉及22项公司赞助试验[13][17] - 阿利塞替布授权前在22项公司赞助试验中对超1300名患者进行测试，建立了大型临床安全数据库[35] 乳腺癌疾病数据 - 全球每年约有100万例新增乳腺癌病例，超40万例死亡病例[14][24] - 高达20%的乳腺癌肿瘤显示HER2蛋白过表达[15] - 约20%的乳腺癌肿瘤显示HER2蛋白过表达[25] - 美国约30000名、欧盟约37000名早期HER2阳性乳腺癌患者接受辅助治疗，美国约6400名患者处于三线、4700名患者处于四线HER2阳性转移性乳腺癌[25] 阿利塞替布临床开发计划 - 公司预计2023年上半年与FDA讨论阿利塞替布临床开发计划[17][19] - 公司计划2023年上半年与FDA讨论阿利塞替布临床开发计划及潜在给药方案[35] 公司经营状况 - 公司目前是单一产品公司，有净亏损且未来可能继续亏损[6] - 公司目前是单一产品公司，主要依赖NERLYNX的商业成功，预计未来NERLYNX仍将占产品收入的绝大部分[88] - 2022年公司实现净利润2000美元，但2021年和2020年净亏损分别约为2910万美元和6000万美元[86] - 截至2022年12月31日，公司累计亏损约13.668亿美元，未偿债务约9830万美元，现金及现金等价物和有价证券约8110万美元[86] - 公司预计未来将继续产生重大费用，并可能继续出现净亏损[86] - 公司运营自成立以来消耗大量现金，未来成本和费用可能因销售团队和制造等成本增加[91] - 公司预计未来会有重大亏损，需获得足够资金维持运营和产品商业化及开发[92] 公司合作依赖情况 - 公司依赖国际第三方分许可方在美国以外多个国家开发和商业化NERLYNX[11] - 公司无药物配方和制造经验，完全依赖第三方[12] - 公司与CRO签订主服务协议，合同取消需30 - 45天书面通知，需支付已提供服务费用，未使用预付款退还[39] - 公司与辉瑞签订许可协议，持有全球独家许可，包括21项已授予的美国专利和4项待决的美国专利申请[44] - 公司与辉瑞的许可协议中，若所有里程碑达成需支付总计1.875亿美元，2017年7月NERLYNX获FDA批准触发一次性里程碑付款，2020年6 - 11月支付约2060万美元，2021年9月支付约2190万美元，未支付部分按6.25%年利率计息[46] - 公司与辉瑞原协议规定商业化许可化合物产品需支付年特许权使用费为净销售额的10% - 20%，2014年7月修订后降至低至中个位数的固定费率[46] - 公司2022年10月与武田签订独家许可协议，支付700万美元前期许可费，有望获得高达2.873亿美元的未来里程碑付款[46] - 公司持有武田许可的21项已授权美国专利和5项待决美国专利申请，以及约439项外国专利和专利申请用于开发和商业化alisertib[45] - 2017年11月20日，公司与Specialised Therapeutics Asia Pte Ltd.签订 sublicense协议，授予其在特定地区商业化含neratinib成品药物的独家许可[47] - 公司与Pierre Fabre签订协议，获5000万美元预付款，有望获最高2.4亿美元里程碑付款[49] - 公司与STA、Medison、Pint、Knight、Pierre Fabre、Bixink签订协议，均有权获得两位数特许权使用费[48][49] - 公司与Knight签订协议，负责HER2阳性早期乳腺癌扩展辅助治疗初始适应症的监管批准[48][49] - 公司与Pierre Fabre签订协议，负责供应许可产品，Pierre Fabre负责临床研究和监管活动[49] - 公司与Pint签订协议，Pint负责开发许可产品以获监管批准[48] - 公司与Medison签订协议，授予其在以色列商业化neratinib等的独家许可[48] - 公司与Bixink签订协议，授予其在韩国开发、商业化和供应NERLYNX的权利[49] - 公司目前无自有制造设施，计划与第三方制造商合作满足生产需求[50] 药品专利及排他期情况 - 美国已授权的来那替尼物质组成专利将于2030年到期，用于治疗乳腺癌的专利将于2025年到期[44] - 美国来那替尼于2017年7月17日获得营销批准，提供5年监管排他期；与卡培他滨联用的组合疗法于2020年2月25日获批，提供3年监管排他期[44] - 美国专利号7,399,865有资格获得5年专利期限延长，将于2030年12月29日到期[44] - 欧洲来那替尼于2018年8月31日获得营销批准，提供10年监管排他期[44] - 2019 - 2022年，来那替尼在阿根廷、巴西等多个国家和地区获得营销批准[44] - 欧盟新药可能有8 - 11年的数据和营销排他期，欧洲最多有5年的专利延期，日本有8年的数据排他期[44] - 公司从辉瑞获得的美国专利中，alisertib物质组成的物种和属权利要求专利分别于2029年和2027年到期，与其他药物联用治疗增殖性疾病的专利分别于2032年、2033年和2034年到期[45] - 公司针对EP1848414专利的补充保护证书申请中，5项已获批，1项待批，4项已放弃，其余正在积极审查中[45] - 2011年博林格殷格翰实体对欧洲专利EP1848414提出异议，2020年12月1日欧洲专利局上诉委员会驳回异议，维持原专利[45] - 2016年8月3日Hexal对欧洲专利EP2416774提出异议，2021年9月2日欧洲专利局上诉委员会驳回原权利要求，公司撤回批准，撤销专利[45] - 2015年9月3日Generics对欧洲专利EP2656844提出异议，2020年8月11日欧洲专利局上诉委员会驳回上诉，维持原专利[45] 药品审批流程及相关政策 - 美国药品需经FDA批准，流程包括临床前测试、IND申请、临床试验、NDA提交等[51] - 新药IND提交FDA后30天自动生效，除非FDA提前提出担忧或问题[52] - 新药获批通常需进行三个阶段临床试验，阶段可能重叠[52] - 公司提交NDA需缴纳高额用户费，符合条件的小企业首个NDA可免交[53] - FDA对标准NDA的审查目标是从“提交”日期起十个月，通常需十二个月[53] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，决定是否受理[53] - 罕见病药物在美国患者少于200,000人可申请孤儿药认定[53] - 获孤儿药认定的产品首个获批后有七年市场独占期[53] - FDA有快速通道、突破性疗法等加速审查和批准计划[53] - 快速通道指定产品可滚动提交NDA部分内容供FDA审查[53] - 新药获批后FDA可因未满足监管要求或安全问题撤回批准[53] - 获优先审评资格的新药申请，FDA会在提交日期起6个月内审查，而当前PDUFA审查目标下新分子实体新药申请审查时间为10个月[54] - FDCA为首个获得新化学实体新药申请批准的申请人提供美国境内5年非专利数据独占期，4年后若包含专利无效或不侵权证明可提交申请[56] - FDCA为新药申请、505(b)(2)新药申请或现有新药申请补充提供3年营销独占期，前提是申请人开展的新临床研究被FDA认为对申请批准至关重要[56] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，有3年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受其规定约束[59] - 欧盟药品营销授权（MA）初始有效期为5年，之后可基于风险 - 收益平衡重新评估无限期续期[63] - 集中程序下，EMA评估营销授权申请（MAA）的最长时间为210天，特殊情况下CHMP可在不超过150天内进行加速审查[63] - 欧盟新产品获营销授权后通常有8年数据独占期和额外2年市场独占期，共10年，若前8年获新治疗适应症授权，市场独占期可延至最多11年[64][65] - 日本公司产品可能有8年数据独占期，但不保证符合条件及阻止竞争[65] - 英国脱欧过渡期于2021年1月1日结束，保留的欧盟法律若未在2026年6月23日前明确保留、“同化”或延长，将于2023年12月31日自动失效撤销[67] - 英国药品和保健品监管局引入新国家许可程序，包括150天评估和滚动审查程序[67] - 2021年1月1日起，现有欧盟集中授权产品的MA自动免费转换为英国MA（仅适用于英国本土），除非持有人选择退出[67] - 2022年1月17日，英国药品和保健品监管局就重塑临床试验立法进行为期8周咨询，3月14日结束[67] 公司产品销售及报销依赖情况 - 美国和国际上，公司产品销售及创收很大程度依赖第三方支付方的覆盖和报销[68] - 欧盟政府通过定价和报销规则及国家医疗体系影响产品价格，成员国可限制报销范围、控制价格和报销水平[68] 医疗相关法案及政策影响 - 2010年3月颁布的ACA对制药企业实施年度费用、医保D部分覆盖缺口折扣计划和增加医疗补助药品回扣计划的回扣公式等成本控制措施[68] - 2021年6月17日，美国最高法院驳回多个州对ACA的最新司法挑战，未明确裁定其合宪性[69] - 2011年《预算控制法案》导致对医疗服务提供商的医疗保险付款减少，该措施将持续到2031年[70] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心等多种医疗服务提供商的医疗保险付款，并将政府追回对提供商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[70] - 2021年3月11日签署的《美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[70] - 2022年8月签署的《降低通胀法案》要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，价格有上限；自2023年起对医疗保险B部分和D部分中超过通胀率的价格上涨征收回扣；自2025年起用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划[70] 公司参与的药品计划 - 公司参与医疗补助药品回扣计划（MDRP），需每月和每季度向美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告定价数据，若发现之前提交的数据有误，需在数据原到期日后三年内重新提交[71] - 公司参与公共卫生服务的340B药品定价计划，需按法定公式计算的340B“最高限价”向特定实体销售门诊药品，并每季度向卫生资源和服务管理局（HRSA）报告[72] - 公司参与美国退伍军人事务部（VA）联邦供应时间表（FSS）定价计划，需向VA报告非联邦平均制造商价格（Non - FAMP），并按法定公式计算的联邦最高限价向特定联邦机构销售药品，还需为通过TRICARE零售药房计划购买产品的军人及家属支付回扣[72] 公司员工情况 - 截至2022年12月31日，公司员工总数为192人，全年员工数量波动约5%，员工中约52%为女性，38%为不同族裔，79%年龄在40岁及以上[80] - 2022年和2021年12月31日，洛杉矶办公室员工分别为66人和68人，南旧金山办公室员工分别为35人和42人，外勤及远程员工分别为91人和86人[80] - 公司为员工提供100%雇主支付的福利，包括医疗、牙科、视力、人寿保险、带薪休假等[83] 公司债务情况 - 公司与Athyrium的《购债协议》规定可发行最高1.25亿美元的票据，2022年12月31日已发行票据本金总额为1亿美元，票据2026年7月23日到期[94] - 《购债协议》规定违约事件发生时，利息将按协议适用利率加2%计算[94] - 《购债协议》规定其他违约事件包括未支付本息、破产等，涉及金额超75万美元或有未履行判决超75万美元且30天未处理等情况[94] 公司面临的风险 - 公司无法保证能成功解决NERLYNX商业化面临的不确定性，且依赖国际第三方分许可方，这影响国际销售和营收[89][90] - 公司无法保证能以有利条件获得额外融资，否则可能影响产品开发和商业化等运营[91][92] - 2022年9月公司从武田制药获得alisertib全球开发和商业化独家许可，其临床开发昂贵、耗时且不可预测[95] - 公司公布的临床试验中期、“顶线”和初步数据可能随更多患者数据获取而改变，受审计和验证程序影响[97] - NERLYNX、alisertib或其他药物候选物可能产生不良副作用，影响临床试验和监管批准[98] - NERLYNX仍在进行多种适应症的临床开发，alisertib处于开发早期，公司不确定能否获得监管批准[101] - 若未获得NERLYNX其他适应症或alisertib等药物候选物的监管批准，将限制公司商业收入[102] - 欧盟制药立法正在审查，预计2023年第一季度提出修订提案，2024年底或2025年初才可能通过，长期来看可能对生物制药行业产生重大影响[103] - 公司获批产品可能面临标签和其他限制、市场撤回等情况，若不遵守监管要求可能受处罚[104] - FDA和外国