财务数据关键指标变化 - 2023年RUCONEST®销售额占公司总收入约92.6%，预计未来仍占大部分收入[39] - 2023年两家美国专业批发公司占公司收入的83%[46] - 2023年和2022年，两家美国客户分别占公司收入的83%（2.043亿美元）和84%（1.736亿美元）[92] - 公司2023年、2022年和2021年实际资本支出分别为140万美元、140万美元和1070万美元，主要用于荷兰的财产、厂房和设备投资[204] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司首款商业化产品RUCONEST®是首个且唯一的重组C1酯酶抑制剂蛋白替代疗法，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE），HAE在全球约每10,000至50,000人中出现1例[207][215] - 公司第二款商业化产品Joenja®（leniolisib）于2023年3月24日获FDA批准，用于治疗12岁及以上成人和儿童的活化磷脂酰肌醇3 - 激酶δ（PI3Kδ）综合征（APDS），APDS全球每百万人中约影响1.5人[208][222] - 与诺华合作的leniolisib II/III期研究第一部分的开放标签剂量递增研究纳入6名患者[225] - 公司在日本针对12岁及以上成人和儿童APDS患者开展leniolisib的III期临床试验[224] - 公司在欧洲经济区正与人类用药品委员会（CHMP）合作解决leniolisib上市许可申请（MAA）的遗留问题，等待CHMP意见[211] - 公司于2024年3月12日根据国际认可程序（IRP），基于FDA批准向英国提交了leniolisib用于12岁及以上APDS患者的MAA[211] - 公司正在开发leniolisib用于治疗比APDS患病率更高的其他原发性免疫缺陷病（PIDs）[212] - 公司的OTL - 105（一种用于治疗HAE的研究性基因疗法）处于临床前开发阶段[212] 市场竞争情况 - RUCONEST®在治疗遗传性血管性水肿（HAE）市场面临激烈竞争，美国和欧洲已有多款治疗HAE发作的产品获批[32][34][36] - Orladeyo®（berotralstat）于2020年第四季度获批用于预防HAE发作[36] - Firayzr®（icatibant injection）的仿制药于2019年进入急性治疗市场，公司面临定价竞争[36] 产品获批与风险 - Joenja®于2023年3月下旬获FDA批准，可能出现意外的安全或疗效问题[40] - 除Joenja®于2023年3月24日获FDA批准外，公司产品管线候选产品均处于临床和临床前早期开发阶段[52] 业务依赖风险 - 公司依赖RUCONEST®在美国和欧洲的销售，若无法继续商业化该产品，业务将受重大损害[32][39] - 公司产品商业化依赖第三方分销安排，若安排终止或到期，产品营销和销售可能中断，影响收入[47] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务，可能导致开发、审批和商业化延迟[57] - 公司依赖第三方制造商生产产品，供应中断会对销售产生重大不利影响[91] - 公司依赖有限数量的供应商提供部分组件和材料，供应中断会影响产品交付和临床试验[85] 产品商业化影响因素 - 公司产品商业化成功取决于医疗界、患者和支付方的接受程度，受多种因素影响[43][46] - 产品获批后的收入及候选产品的成功商业化，部分取决于政府和医保机构的覆盖、报销水平和定价政策[48] 研发风险 - 新产品开发和现有产品适应症扩展成本高、不确定性和风险大，只有少数研发项目能实现新产品商业化[53] 临床试验风险 - 公司在境外开展部分产品候选药物的临床试验，FDA可能不接受这些试验数据，可能需额外试验[60] 孤儿药相关风险 - 公司可能无法获得或维持产品或候选产品的孤儿药exclusivity，若竞争对手获得，公司竞争产品可能无法获批[63] - 欧盟和英国孤儿药市场exclusivity期限为10年，若药物不再符合孤儿药指定标准，可减至6年；美国为7年[64] - 若竞争对手先获得与公司候选产品相同适应症的孤儿药exclusivity和批准，公司可能被排除在市场一段时间[65] - 公司获得Joenja®孤儿药独占权，但可能无法维持，若竞品临床更优或公司无法保证药物足量供应，独占权不阻止竞品获批[66] 药物审批要求 - FDA通常要求两项注册试验来批准药物或生物制品，EMA和MHRA也期望申请人提交足够临床数据[69] 收购风险 - 未来收购可能面临诸多风险，如运营、财务和管理挑战，可能无法实现预期收益[74][75] 舆论和监管影响 - 负面舆论和监管审查可能损害RUCONEST®和产品候选药物的公众认知，影响销售和获批[76][77][78] 市场估计风险 - 公司对产品和候选药物的患病率和可及市场的假设和估计可能不准确，影响收入和现金状况[79] 网络安全风险 - 公司信息技术系统可能遭受网络攻击，导致信息泄露、责任和声誉损害[80] 质量控制风险 - 公司依赖第三方进行质量控制程序，已启动项目重新评估现有程序[83] 生产供应风险 - 重组产品制造过程中的污染、原材料短缺或供应商交付失败，可能导致临床开发或营销延迟[84] - 许多组件供应商位于欧洲，而RUCONEST®大部分销售在美国，国际运输中断可能影响供应[86] - 公司使用有限数量的原材料、组件和成品供应商，面临供应中断、价格上涨等风险[87] - 若更换供应商，产品制造和交付可能长时间中断，影响业务[89] 人才风险 - 公司未来成功取决于能否招聘和留住关键高管及合格人员，相关人才竞争激烈[94] 宣传和定价风险 - 公司业务、产品或产品定价可能受到负面宣传，面临降价压力[95] 立法影响 - 未来能源消耗和废物处理相关立法可能影响公司运营效率[97] 知识产权风险 - 公司依靠专利等保护知识产权，但专利地位不确定，可能面临挑战[99] - 公司技术和产品可能侵犯第三方知识产权，面临诉讼和法律程序[102] - 美国专利自然有效期一般为最早非临时申请提交后20年，专利保护有限[106] - 专利诉讼可能导致公司损失未来专利保护，损害业务[107] - 知识产权诉讼若失败或成功都可能产生高额成本，分散管理层精力[108] - 若被判定侵权，公司可能需承担高额赔偿，影响专利有效性和竞争力[112] - 2019年美国国会法案旨在缩短某些药品专利期限以促进竞争[114] - 美国最高法院和联邦巡回上诉法院判决及立法变化增加专利价值不确定性[116] - 公司部分专利地理保护有限，竞争对手可能在无专利保护地区使用相关技术[117] - 执行专利权利的程序可能导致高额成本，使专利面临风险[118] - 许多国家有强制许可法律，可能削弱公司专利价值，影响竞争地位[119] 无形资产减值风险 - 收购产生的无形资产和商誉减值时，公司需对收益计提重大费用[120] 税务风险 - 公司全球运营面临重大税务风险，税务变化可能产生负面影响[122] 法律法规合规风险 - 公司受美国和某些外国进出口管制、制裁、反腐败和反洗钱等法律法规约束，违规会面临严重后果[123] - 若违反英国、欧盟或美国隐私和数据安全法律法规，公司可能面临民事和刑事处罚及其他责任[125] - 违反GDPR和相关国家数据保护法，罚款最高可达上一财年全球年营业额的4%或2000万欧元[126] - 英国DPA对处理特殊类别个人数据有具体要求，违规会面临无上限罚款[127] - 公司与医疗专业人员、客户和第三方付款人的关系受医疗保健法律法规约束，违规会面临重大处罚[133] - 2022年起，适用的制造商需向CMS报告与医师助理等人员关系的相关信息[135] - 2020年12月31日，CMS颁布最终规则，改变AMP和BP的计算和报告方法[137] - 公司参与Medicaid Drug Rebate Program需向各州医疗补助计划支付RUCONEST®和Joenja®的回扣[137] - 参与Medicaid Drug Rebate Program的公司需同时参与340B计划，340B计划要求向特定实体收取不高于“上限价格”的费用[138] - 若未遵守Medicaid Drug Rebate Program或其他政府定价计划的报告和付款义务，公司会面临额外费用和处罚[137] - ACA使制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间对适用品牌药的销售点折扣从50%提高到70%，自2019年1月起生效[142] - 2020年7月24日和9月13日，特朗普政府发布与处方药定价相关的行政命令，其中一项已被撤销；9月24日FDA发布最终规则，11月30日生效，指导各州制定并提交从加拿大进口药品的计划；2024年1月5日，FDA授权佛罗里达州从加拿大进口某些处方药[144] - 2020年11月20日，HHS最终确定一项法规，取消Medicare Part D下制药商向计划赞助商降价的安全港保护，该规则实施被IRA推迟至2032年；同时创建的新安全港实施也被推迟至2032年1月1日[145] - 2022年8月16日，拜登签署IRA，要求HHS协商某些药品价格，对药企施加民事罚款和消费税，对Medicare Part B和D实施回扣以惩罚价格涨幅超过通胀的情况，这些规定自2023财年逐步生效[147] 财务报告内部控制风险 - 2021年公司在外部顾问协助下制定合规路线图以补救财务报告内部控制重大缺陷；2023年制定控制实施计划并积极实施关键控制，下半年开始首轮运营有效性测试，2024年将进行多轮测试[155] - 公司自受《交易法》报告要求约束以来，已确定COSO框架各组成部分的财务报告内部控制存在重大缺陷，无法保证能成功补救或未来不发现其他重大缺陷[156] - 公司需按《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404(a)条每年提供管理层关于财务报告内部控制有效性的报告，本年报显示内部控制无效，审计师给出否定意见[157] - 公司无法得出有效财务报告内部控制结论及审计师无法提供无保留报告，可能导致投资者对财务报告失去信心、股价下跌、面临监管调查等，无法补救重大缺陷可能限制未来资本市场准入及影响在纳斯达克上市资格[158] ESG风险 - 公司业务和运营可能因未实现ESG目标或被认为未实现目标而受负面影响，实现ESG目标需长期投资和协作，可能产生额外成本，且可能无法准确评估利益相关者ESG优先级[159][160] 宏观经济风险 - 全球经济和金融市场的一般状况，包括通货膨胀和供应中断，可能对公司经营业绩产生不利影响，严重或长期经济衰退会给公司业务带来多种风险[161] - 公司面临产品需求减弱、供应中断、付款延迟等风险，地缘政治紧张局势影响全球金融市场，可能不利于公司筹集资金[162] 汇率风险 - 公司业务受汇率波动影响，多数销售以美元结算，成本和负债以欧元计价，美元 - 欧元汇率变化会影响销售和存款的欧元价值[163][164] 资本和信贷市场风险 - 不利的资本和信贷市场条件会影响公司满足流动性需求、获取资本的能力和资本成本，可能导致无法履行财务义务[165] 上市相关风险 - 作为“外国私人发行人”，公司可豁免美国证券法和纳斯达克规则的部分规定，信息披露要求低于美国公司，可能使美国存托股票（ADS）和普通股对投资者吸引力降低[168][169] - 证券或行业分析师不发布研究报告或负面评级，可能影响ADS的价格和交易量[172] - ADS和普通股价格和交易量可能波动，受多种因素影响，投资者可能遭受重大损失[173][174] - 公司同时在美国和荷兰上市会增加成本，管理层需投入大量时间进行合规工作，还可能面临法律和财务合规成本增加等问题[175] - 未来出售普通股或ADS或市场有出售预期，可能压低股价，影响公司通过股权融资的能力[178] 股权稀释风险 - 2022年年度股东大会批准提案，为一般公司用途和融资并购等排除最多各10%已发行股本的优先认购权，为期18个月，无优先认购权发行新股会导致现有股东股权稀释[184] 股息相关情况 - 公司自普通股在泛欧阿姆斯特丹证券交易所上市以来未宣布或支付股息，预计短期内也不会支付，投资回报可能仅依赖股价上涨[186] - 荷兰现行股息预扣税税率为15%，自2024年1月1日起，向企业税率低于9%的司法管辖区或欧盟不合作司法管辖区黑名单上的关联实体支付股息，额外预扣税税率最高可达25.8%[188][189] ADS投票权风险 - ADS持有人行使投票权需通过存托机构，过程比普通股股东长，且需提前至少30天通知存托机构股东大会相关事宜[190] ADS流动性和价值风险 - 公司普通股在泛欧阿姆斯特丹证券交易所交易，ADS在纳斯达克上市，可能影响ADS流动性和价值，汇率波动也会产生不利影响[191] 法律诉讼放弃权 - 存托协议规定ADS持有人不可撤销地放弃陪审团审判权，除非适用法律禁止[194] 税收认定风险 - 若公司被认定为被动外国投资公司（PFIC），美国持有人可能面临不利税收后果，预计2024年不会被认定为PFIC，但无法保证未来[198][199] - 若美国个人被视为拥有公司普通股价值或投票权至少10%，可能被视为“美国股东”，面临不利美国联邦所得税后果[200] 公司基本信息 - 公司于1988年11月11日在荷兰注册为私人有限责任公司，1997年5月29日转为公共公司，1998年7月2日更名为Pharming Group N.V.[201] - 公司在荷兰商会注册编号为28048592，普通股在泛欧阿姆斯特丹证券交易所交易代码为“PHARM”，ADS于2020年12月22日在纳斯达克上市，代码为“PHAR”[202][203] 产品治疗相关信息 - APDS患者生存概率比全球人口低达28%，淋巴瘤是APDS患者的主要死因（24%），其次是感染（17%）[223] - RUCONEST®治疗HAE发作的标准剂量为每千克复溶产品50单位，一瓶含2100U冻干产品，需用14ml注射用水复溶[219]