业务依赖与竞争 - 公司业务严重依赖美国和欧洲的RUCONEST®销售，近期产品候选管线依赖rhC1INH的新配方和新适应症开发[31][35][36] - 公司面临激烈竞争，RUCONEST®面临其他治疗遗传性血管性水肿产品的竞争，Orladeyo于2020年第四季度获批[37] 业务授权与合作 - 公司于2020年1月从瑞典孤儿生物制药公司重新获得RUCONEST®在欧洲的商业分销权，并在欧洲建立了直销和营销组织[40] - 公司授予中国上海医药工业研究院在华独家商业化RUCONEST®的许可，有望获得低至中个位数的销售特许权使用费[41] 业务供应风险 - 公司依赖第三方制造商供应RUCONEST®的rhC1INH，供应中断会对销售产生重大不利影响[34] - 公司依赖有限数量的供应商提供部分产品组件和材料，制造过程污染、原材料短缺或供应商交付失败可能导致临床开发或营销计划延迟[31] - 公司部分产品和产品候选药物的组件和材料依赖有限数量的供应商，若供应中断会影响业务[78][79] - 公司使用活体哺乳动物作为重组产品的来源，生产过程存在污染、原材料短缺等风险，会影响临床开发或营销进度[82] - 公司依赖第三方制造商生产rhC1INH用于商业供应和临床试验，供应中断会对销售产生重大不利影响[83] 临床研究风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务，业务可能受影响[31] - 公司目前在美境外开展部分产品候选药物的临床试验，FDA可能不接受这些试验数据[31] - 公司临床研究结果可能不足以支持产品候选药物的营销批准，FDA和/或EMA可能要求进行额外临床试验[31] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，可能导致试验延迟、无法获批和商业化等问题[63][64][65] - 公司部分产品候选药物在美国境外开展临床试验，FDA接受境外试验数据有条件限制，若不接受可能需额外试验[66][67] - 公司rhC1INH用于治疗COVID - 19、急性肾损伤和先兆子痫的临床试验在美国境外进行[66] - FDA通常要求两项注册试验来批准药物或生物制品，可能要求公司在提交BLA或NDA之前进行额外临床试验[72] 产品开发阶段 - 除leniolisib处于2/3期试验，rhC1INH项目和非rhC1INH候选产品均处于早期开发阶段，下一代庞贝病酶替代疗法处于临床前开发[50] 疫情影响 - COVID - 19疫情自2020年3月起影响公司商业化、临床试验、制造等业务，导致远程办公、临床试验延迟、供应链和生产受阻等问题[53][54][55][56] 收购风险 - 未来收购可能面临遗留系统支持不足、财务会计管理问题、运营管理困难等风险，不一定能实现预期收益[58][59][60] 舆论与监管审查风险 - 转基因制造技术和动物伦理相关的负面舆论和监管审查，可能损害产品形象，影响销售和审批[61][62] 产品销售风险 - 产品按患者姓名销售不可预测，且可能无法推广营销，还可能面临法律诉讼和调查[43] 内部研究与合作 - 公司内部研究能力有限，依赖外部合作获取候选产品和技术，成功与否取决于能否以有利条件获取[52] 国际业务监管 - 国际业务受政府价格控制和市场监管，欧洲、加拿大等国的成本控制措施会对产品定价和使用造成压力[49] 产品报销风险 - 第三方支付方可能将候选产品视为替代品，提供较低报销或拒绝报销，影响产品商业化和投资回报[48] 孤儿药指定 - 公司获得FDA对急性遗传性血管性水肿发作治疗的孤儿药指定，leniolisib获FDA和EMA的孤儿药指定，欧盟和英国孤儿药市场独占期为10年（满足特定条件可减至6年），美国为7年[68] 市场假设风险 - 公司对产品和产品候选药物的患病率和可寻址市场的假设和估计可能不准确，会对收入和现金状况产生重大不利影响[77] 制造能力建设 - 公司与赛诺菲和BioConnection等签订RUCONEST®的下游制造和供应协议，并准备开发自身下游制造能力，但不确定能否及时按可接受条款实现[83] - 产品投放市场依赖质量控制程序，公司没有GMP认证分析实验室，依赖第三方执行质量控制任务[84] - 公司计划建设RUCONEST®下游制造工厂，但缺乏管理制造工厂的经验，不确定制造计划能否按时完成[85] - 若未来将部分候选产品从当前合同制造组织（CMOs）切换至自有制造工厂，可能需进行额外分析或临床试验，运营失败会影响候选产品商业可行性[86] 人员招聘与留存 - 公司未来成功依赖招聘和留住关键高管及合格人员，生物制药和生物技术行业经验丰富员工需求高、竞争激烈，人员流失或招聘不足会产生重大不利影响[87] 负面宣传风险 - 公司业务、产品或产品定价可能面临负面宣传，受社会或政治压力，RUCONEST®及未来获批产品可能面临降价压力，影响收入和盈利能力[88] 信息技术风险 - 公司依赖信息技术系统，系统故障、安全漏洞、数据丢失等会损害业务，导致隐私、安全等问题，增加成本并影响声誉[90] 信息安全风险 - 公司收集和维护大量机密信息，面临多种安全威胁，安全事件成本高，可能导致产品开发计划中断、声誉受损及法律责任[92] 知识产权风险 - 公司依赖专利、商标和保密协议保护知识产权，目前有多项专利申请已获批或待批，但专利地位不确定，可能面临挑战[94] - 公司专利申请可能无法获批，已获批专利可能被挑战，若专利保护不足，会影响与其他公司合作及产品商业化能力[95] - 公司技术和产品可能侵犯第三方知识产权，面临诉讼和法律程序，不利裁决会导致重大责任和业务受限[97] - 2011年《莱希 - 史密斯美国发明法案》及未来专利法律变化可能增加专利申请和维护成本及不确定性，影响公司业务和财务状况[100] - 美国专利自然到期时间通常是最早非临时申请提交后20年[103] - 公司可能卷入保护或执行专利等知识产权的诉讼，成本高、耗时长且可能失败[104] - 公司可能无法单独或与许可方检测或防止知识产权被挪用，诉讼结果不利会损害业务[105] - 即使确定侵权，法院可能不颁发禁令，仅判赔金钱，且诉讼可能泄露机密信息影响股价[106] - 美国专利法及其他国家或地区专利法变化可能削弱公司获取和执行专利的能力[107] - 公司可能侵犯或被指控侵犯他人知识产权，会阻碍产品开发和商业化，需投入资源解决[109] - 涉及公司或他人专利的诉讼可能使公司专利面临风险，影响发明可专利性和竞争地位[111] - 若未获许可、开发非侵权技术或成功辩护侵权诉讼，公司可能承担巨额赔偿、延误市场拓展、无法生产销售产品[112] - 公司部分专利地理保护有限，在其他司法管辖区执行专利权利成本高且可能失败[114] 法律法规合规风险 - 公司需遵守销售营销、监管、健康安全等多种法律法规，违规会对业务产生重大不利影响[117][119] - 违反法律法规可能面临重大民事和刑事罚款、监禁、没收、丧失进出口特权等后果[121] - 违反GDPR和相关国家数据保护法，罚款最高可达上一财年全球年营业额的4%或2000万欧元[122] - 英国脱欧过渡期结束后，英国成为数据保护法意义上的“第三国”，对国际数据传输等有重大实际影响[122] - 违反HIPAA规定，公司若明知故犯获取或披露受HIPAA保护实体的可识别健康信息，可能面临刑事处罚[124] - 违反医疗保健和数据隐私相关法律，可能导致政府执法行动，包括民事或刑事处罚、私人诉讼和负面宣传[125] - 公司与医疗专业人员、客户和第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束，违规会面临重大处罚[126] - 确保与第三方的业务安排符合医疗保健法律法规可能涉及大量成本，违规可能面临重大民事、刑事和行政处罚[128] - 未遵守 Medicaid 药品回扣计划或其他政府定价计划的报告和付款义务，公司可能面临额外报销要求、处罚、制裁和罚款[129] - 参与 Medicaid 药品回扣计划的公司需同时参与 340B 计划，340B 计划要求向特定实体收取不高于“上限价格”的费用[130] - ACA 或其他立法或法规对 AMP 和 Medicaid 回扣金额定义的未来变化，可能影响公司 340B 上限价格计算并对业绩产生负面影响[131] - RUCONEST®获FDA、EMA等监管机构批准用于治疗HAE发作，但未获批用于其他适应症，推广未获批用途或面临罚款等处罚[132] - 美国和其他司法管辖区的监管机构限制生物技术或制药公司关于药品非标签用途的宣传，违规可能面临多种处罚[133] - 现行和未来立法可能影响公司产品价格，美国和部分外国司法管辖区的医疗体系立法和监管变化或阻碍产品获批和销售[134] - 美国Medicare对药品报销有规定，成本降低举措和未来法律可能减少公司获批产品的覆盖范围和价格，私人支付方常参照Medicare政策[135] - 2010年3月ACA成为法律，2017年《减税与就业法案》废除“个人强制保险”税，2020年联邦支出方案永久取消“凯迪拉克”税、医疗器械消费税，2021年取消健康保险公司税[137] - ACA及未来医疗改革措施可能使公司获批产品面临更严格的覆盖标准和价格下行压力，政府应对COVID - 19的行动也可能产生影响[138] - 公司产品商业化依赖政府和私人支付方的覆盖和报销，ACA包含多项影响产品的规定，如制造商需支付年度费用、增加Medicaid药品回扣等[139] - 政府和第三方支付方控制医疗成本，限制药品覆盖和报销水平，公司无法确定产品能否获得持续的覆盖和报销，这可能影响产品商业化[140] 公司治理与上市影响 - 公司作为“外国私人发行人”，可豁免美国证券法和纳斯达克规则的部分规定，遵循本国公司治理实践，这可能使ADS和普通股对投资者吸引力降低[144] - 公司作为“新兴成长公司”，可利用部分报告要求豁免，若投资者认为ADS缺乏吸引力，可能影响其价格和交易活跃度[148] - 公司不再作为新兴成长公司的最早时间节点包括财年总收入达10.7亿美元、三年发行超10亿美元非可转换债务、非关联方持有的普通股和美国存托股票市值超7亿美元、首次公开发行普通股证券完成五周年后的财年末（即2025年12月31日）[153] - 证券或行业分析师不发布研究报告或不利评级，可能影响公司美国存托股票价格和交易量[152] - 收购产生的无形资产和商誉减值，可能对公司收益造成重大影响[153][154] - 全球运营使公司面临重大税收风险，税收政策等变化可能带来负面影响[155] - 汇率波动，特别是欧元和美元汇率波动，可能影响公司经营业绩、财务状况和美国存托股票价格[156][157] - 公司美国存托股票和普通股价格及交易量可能波动，受多种因素影响[158][159] - 公司同时在美国和荷兰上市将增加成本，管理层需投入大量时间进行合规和治理工作[162] - 公司需按《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404条要求提供财务报告内部控制报告，准备过程成本高且具挑战性[164] - 公司已识别出财务报告内部控制存在重大缺陷，若无法整改或出现新缺陷，可能影响财务报告准确性和股价[167] - 未来出售普通股或美国存托股票，或市场有此类预期，可能压低股价并影响公司融资能力[172] - 公司董事任命需董事会提名，由代表至少三分之一已发行股本的简单多数投票决定；董事罢免也需代表至少三分之一已发行股本的简单多数投票通过；公司章程修订等事项需董事会提议才能提交股东投票[178][179] - 公司自普通股在泛欧阿姆斯特丹证券交易所上市以来从未宣布或支付过股息，且预计在可预见的未来也不会支付[182] - 目前荷兰股息预扣税税率为15%，2024年1月1日起，向企业税率低于9%的关联实体或欧盟不合作司法管辖区黑名单上的司法管辖区支付股息可能需额外征收最高达25%的预扣税，若与现有股息预扣税累积，额外预扣税将扣除已征收的股息预扣税[184][185] - 美国存托凭证（ADS）持有人需通过存托机构行使投票权，可能无法及时行使投票权[186] - 公司普通股在泛欧阿姆斯特丹证券交易所交易，ADS在纳斯达克上市，可能会稀释证券在市场的流动性，影响ADS和普通股的价值[187] - ADS持有人在向公司及部分董事或高管送达法律文书、在美国执行荷兰法院判决或在荷兰法院执行美国证券法方面可能存在困难[188][189] - 非美国公司若某一纳税年度至少75%的总收入为“被动”收入，或至少50%的资产价值归因于产生被动收入的资产，则会被认定为被动外国投资公司（PFIC）[194] - 基于2020年估计的收入、资产和市值，公司预计2020年不太可能成为PFIC，但无法保证当前或未来纳税年度不会成为PFIC[195] - 若美国个人被视为拥有公司至少10%价值或投票权的普通股，则可能面临不利的美国联邦所得税后果[196] - 若美国个人被视为拥有公司至少10%价值或投票权的股份，可能被视为公司集团中每个受控外国公司（CFC）的“美国股东”，需每年报告并将CFC的特定收入计入美国应纳税所得额[196] - 美国存托股份（ADS）持有人在存款协议相关索赔中可能无权获得陪审团审判，这可能导致原告在诉讼中结果不利[197] - 若ADS持有人就存款协议或ADS相关事项对公司或存托人提起索赔，可能产生更高索赔成本且无权获得陪审团审判，这可能限制和阻止针对公司或存托人的诉讼[199] - 任何与存款协议、ADS、美国存托凭证（ADR）相关的法律诉讼只能在纽约的州或联邦法院提起[199] 金融风险管理 - 公司运营面临金融风险，包括流动性、市场和信用风险，董事会负责风险管理政策，已将设计和运营确保政策有效实施的流程的权力下放给财务部门[746] 税务相关情况 - 截至2020年12月31日，公司在荷兰有1880万欧元（2310万美元）净运营亏损结转，无美国和法国的净运营亏损结转，对应递延税资产为470万欧元（580万美元）[191] - 公司2018年底进行内部重组以刷新部分荷兰税务亏损，若荷兰税务当局不认可相关交易和估值，部分递延税资产可能需注销[192] - 若公司发生“所有权变更”（即特定股东在滚动三年期间对公司股权的所有权价值变化超过50个百分点），根据美国税法第382条，公司利用联邦净运营亏损结转的能力可能受限，州税法类似规定也可能限制州净运营亏损结转的使用[193]