财务数据关键指标变化 - 公司与第一三共的许可协议规定，需支付总额高达2.225亿美元的未来里程碑付款，截至2021年12月31日已支付250万美元，另有300万美元应计[51] - 公司需根据产品年度净销售额向第一三共支付高个位数百分比的特许权使用费[53] - 公司与德雷克塞尔大学的许可协议要求支付高达625万美元的里程碑款项，用于实现每个许可产品的特定开发和监管里程碑[58] - 公司需按季度向德雷克塞尔大学支付低个位数百分比的许可产品净销售额分成，最低季度特许权使用费为6,250美元[58] - 公司需向德雷克塞尔大学支付年许可维护费15,000美元，自首个许可产品提交新药临床试验申请起至首个产品首次销售止[58] - 公司需向德雷克塞尔大学支付从被许可方获得的所有款项的低两位数百分比作为分许可费[58] - 新药申请（NDA）的申请用户费为3,117,218美元（2022财年，需临床数据的申请），已批准NDA的年度计划费为369,413美元（2022财年）[92] - 小企业（员工少于500人，包括关联公司）提交的首个人类药物申请可豁免申请费[94] - 获得孤儿药认定的处方药产品申请，除非包含罕见病以外的适应症，否则不受处方药用户费约束[94] 各条业务线表现 - 公司的主要候选产品milademetan在针对WD/DD LPS患者的1期临床试验中显示出中位无进展生存期约为7至8个月[14] - milademetan的3期临床试验正在进行中针对LPS患者2期肿瘤不可知篮子试验也在进行中[14] - 公司计划在2022年下半年启动milademetan的2期临床试验针对Merkel细胞癌患者[14] - 公司计划在2022年下半年启动milademetan与atezolizumab联合疗法的1期临床试验[14] - 公司开发管线专注于通过差异化疗法靶向致癌驱动因子[22] - 公司目前保留所有候选产品的全球开发和商业化权利[22] - 大约50%的肿瘤以p53基因突变为特征其余患者则具有WT p53但可能被MDM2过度表达抑制[26] - milademetan通过抑制MDM2使p53再激活从而触发癌细胞周期停滞或凋亡[26] - 在1期试验中，53名WD/DD LPS患者接受Milademetan治疗后，2名（3.8%）达到部分缓解，34名（64.2%）达到疾病稳定[28] - 试验中LPS人群的疾病控制率（DCR）为58.5%，而非LPS人群为32.4%，LPS人群DCR接近非LPS人群的两倍[29] - 截至2021年7月1日，3名WD/DD LPS患者接受Milademetan单药治疗超过51个月，其中2名治疗持续时间分别为51个月和57个月且无疾病进展[30] - 在已完成1期临床试验Schedule D的10名非LPS患者中，3名患者存在MDM2基因扩增，其中2名患者表现出部分缓解[32] - 针对WD/DD LPS患者的3期试验（MANTRA）计划招募约160名患者，主要终点为无进展生存期（PFS）[34] - MANTRA试验的统计功效基于对照组PFS为3.0个月，Milademetan组PFS为6.0个月的假设，PFS翻倍对应风险比（HR）为0.5[35] - 2期肿瘤不可知篮子试验（MANTRA-2）计划招募约65名患者，主要终点为客观缓解率（ORR），预计2022年下半年进行中期分析[36] - 针对Merkel细胞癌（MCC）的2期试验（MANTRA-3）计划招募约34名患者，主要终点为客观缓解率（ORR）[39] - 公司的主要候选产品milademetan针对MDM2，目前尚无获批药物，但有多家公司处于不同开发阶段[181] - 公司的RAD52项目目前尚无其他获批或处于临床阶段的疗法，公司认为其项目是该靶点目前最先进的[182] 管理层讨论和指引 - 公司策略包括利用生物标志物驱动患者选择以增加临床获益概率[15] - 公司采用肿瘤不可知临床试验方法以最大化商业成功机会[15] - 公司与第一三共的许可协议在特定条件下可终止，包括对方重大违约（有特定补救期）、公司破产或资不抵债、或公司对许可专利有效性提出质疑[54] - 公司可因对许可化合物或产品的安全性、有效性或继续开发带来的负面经济影响的真实重大关切而终止第一三共协议，需提前6个月书面通知[54] 知识产权与专利 - 截至2021年12月31日，公司拥有或许可了18项美国专利、115项外国专利、1项已获准的美国专利申请、2项已获准的外国专利申请[68] - 截至2021年12月31日，公司拥有或许可了6项美国待审专利申请、53项外国待审专利申请和5项待审专利合作条约申请[68] - 米拉美坦（milademetan）专利组合包含14项美国授权专利、97项外国授权专利、3项美国待审非临时专利申请和34项外国待审专利申请[71] - 米拉美坦的一个专利家族涉及化合物组成，预计于2032年3月到期（不含可能的专利期限调整或延长）[71] - 根据《药品价格竞争与专利期恢复法案》（Hatch-Waxman Act），FDA批准的药物专利期最多可延长5年，但自产品批准之日起总专利期不超过14年[76] - 新化学实体首次获批NDA可获得5年市场专营权[117] - 新临床研究补充获批NDA可获得3年市场专营权[118] - 儿科独占性可延长市场专营权6个月[119] - 孤儿药专营权期限为7年[104] - 欧盟新药授权后享有8年数据独占期和2年市场独占期，总计10年，若在前8年内获批新适应症带来显著临床效益，最长可延至11年[142] - 欧盟孤儿药指定需满足疾病影响不超过5/10000人且无满意疗法等标准，获批后可获得最长10年市场独占期，但若第5年时不符合标准可能减至6年[146] - 欧盟儿科研究要求新药开发必须提交儿科研究计划，符合条件者可获补充保护证书延长6个月或孤儿药独占期延长2年[147] 监管与审批流程 - 临床研究申请（IND）在FDA收到后30天自动生效，除非FDA提出疑虑并暂停临床试验[83] - 临床研究分为三个阶段：Phase 1（健康受试者或患者，评估安全性等）、Phase 2（有限患者群体，初步评估疗效）和Phase 3（扩大患者群体，统计评估疗效和安全性）[93] - FDA对大多数新分子实体NDA的审查目标为受理后10个月内完成，对“优先审查”NDA的目标为6个月内完成[95] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，并在第74天前通知申请人是否受理[95] - FDA可能要求提交风险评估与缓解策略（REMS）计划以减轻严重风险[98] - FDA在批准NDA前通常会检查生产设施，以确保符合cGMP要求[97] - FDA对NDA重新提交的审查承诺时间为2或6个月[99] - 突破性疗法认定包含快速通道所有特征并加强早期指导[107] - 加速批准可能要求上市后研究验证临床获益[110] - 510(k)许可和PMA是医疗器械主要上市授权方式[122] - PMA申请需提交分析及临床验证数据并接受质量体系检查[123] - 美国FDA的PMA批准并非保证，可能因申请缺陷导致不批准决定，并要求额外临床试验或数据，可能使批准延迟数月或数年[124] - 欧盟新药上市授权初始有效期为5年，续期需重新评估风险收益平衡，续期申请必须在5年期满前至少9个月提交给EMA[140] - 欧盟临床试验法规于2022年1月31日生效，过渡期至2023年1月31日可选择旧系统或新CTIS提交申请，2025年1月31日前所有试验需转入CTIS[133][136] - 欧盟体外诊断医疗器械新法规(EU) 2017/746将于2022年5月26日生效，过渡期为5年[148] 市场准入与报销环境 - 欧盟成员国可限制药品报销范围并控制药品价格和报销水平[157] - 在美国，第三方支付方可能不覆盖其认为成本效益不足的药品[170] - 美国政府和州立法机构正在实施成本控制计划以限制政府支付的医疗费用增长[172] - 公司可能需要开展药物经济学研究以证明产品的医疗必要性和成本效益[169] - 自《平价医疗法案》通过后，包括对医疗保险提供商的付款进行总额每年减少2%等立法变化已获采纳[175] - 医疗保险付款的总额减少将生效至2030年，但在2020年5月1日至2021年3月31日期间暂时中止[175] 数据保护与合规 - 未能遵守欧盟数据保护条例(GDPR)可能导致最高2000万欧元或公司全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[164] - 未能遵守英国数据保护法(UK GDPR)可能导致最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款，以较高者为准[166] - 欧盟委员会对英国的数据充分性决定包含一项为期4年的"日落条款"[166] - 新标准合同条款(SCCs)自2021年9月27日起必须使用，旧版SCCs有15个月过渡期至2022年12月27日[162] - 临床数据公开要求增加，不遵守可能导致政府执法行动和重大处罚[165] 公司运营与人力资源 - 公司员工总数为44名全职员工，其中31名从事研发活动，13名从事一般及行政活动[185] - 公司员工中女性占比48%[188] - 公司员工使用超过21种语言[188] 公司治理与报告状态 - 公司作为新兴成长公司，若年总收入达到10.7亿美元则可能改变状态[197] - 公司作为新兴成长公司，若非关联方持有普通股市值超过7亿美元则可能成为大型加速申报公司[197] - 公司作为新兴成长公司，若在前三年期间发行超过10亿美元的非转换债务证券则可能改变状态[197] - 公司选择利用JOBS法案的豁免，延迟采用新会计准则，与其他非新兴成长型上市公司相比，财务信息可比性可能降低[198] - 公司符合小型报告公司资格，可适用简化披露要求[199] - 公司维持小型报告公司资格的条件包括：非关联方持有的普通股市值在第二财季末低于2.5亿美元[199] - 公司维持小型报告公司资格的另一条件为：年收入低于1亿美元且非关联方持有的普通股市值在第二财季末低于7亿美元[199] - 作为小型报告公司，公司无需提供关于市场风险的定量和定性披露信息[390] 国际监管环境 - 英国脱欧后自2021年1月1日起实施"保留欧盟法律"，药品和医疗器械法案2021年2月11日生效，新医疗器械制度计划于2023年7月1日实施[130][131][132] - 欧盟药品上市需通过各国监管机构批准，流程因国家而异，可能比FDA批准时间更长且更复杂[126] - 欧盟与英国贸易合作协议包含GMP互认，但未全面互认药品法规和产品标准[129] - 医疗器械上市后需持续符合QSR要求，生产过程受FDA不定期检查，包括国内外设施[125] - 孤儿药认定适用于在美国患者少于20万人的罕见病[103]