临床试验进展 - 公司预计2023年第二季度公布MANTRA试验的顶线数据，预计2023年年中启动MANTRA - 4试验[10] - 2021年7月启动针对DDLPS患者的3期试验MANTRA，约160例患者参与，对比米拉德美坦和曲贝替定，给药方案为260mg（qd 3/14x2）[31] - 2022年8月MANTRA 3期试验完成入组，预计2023年第二季度公布顶线数据[33] - 2021年11月启动2期试验MANTRA - 2，预计入组约65例患者，给药方案为260mg（qd 3/14x2）[34] - 截至2022年10月26日，MANTRA - 2试验入组17例患者，15例给药，10例可评估疗效患者中观察到2例未确认部分缓解，肿瘤缩小分别为34%和30%[34][35] - 公司于2022年8月完成了MANTRA 3期随机、全球注册试验的患者入组[137] - 公司于2022年11月公布了MANTRA - 2试验的初步数据[137] - 公司预计2023年第二季度获得MANTRA 3期试验的顶线数据[137] - 公司预计2023年年中启动MANTRA - 4的1/2期临床试验[137] - 公司2021年7月启动了milademetan用于DDLPS患者的关键3期试验（MANTRA），1期临床试验中DDLPS患者数据显示，中位无进展生存期（PFS）约为当前标准治疗（SOC）的三到四倍[141] - 公司计划开展1/2期篮子试验，评估milademetan与atezolizumab联用情况（MANTRA - 4）[146] 临床试验数据 - 米拉德美坦1期临床试验中去分化脂肪肉瘤患者的中位无进展生存期约为7 - 8个月[10] - 约一半的肿瘤具有p53基因突变特征，其余癌症患者p53基因未突变但可被MDM2抑制[24] - 一期试验中入组患者里DDLPS患者约占50%[26] - 53例接受米拉德美坦治疗的DDLPS患者中，2例（3.8%）达到部分缓解，34例（64.2%）病情稳定[29] - LPS人群疾病控制率为58.5%，非LPS人群为32.4%[29] - 截至2021年7月1日，3例DDLPS患者接受米拉德美坦单药治疗超51个月，其中2例分别治疗51和57个月无疾病进展，另1例治疗超59个月[29] - 3期试验统计效力的无进展生存期假设为对照组3.0个月，米拉德美坦组6.0个月，对应风险比为0.5[32] 费用支付情况 - 2020年9月公司与第一三共签订许可协议，支付500万美元预付款，未来里程碑付款最高达2.235亿美元[38] - 2022年公司减少研发费用100万美元，将里程碑费用支付截止日期延至2023年6月30日[39] - 公司需分四期向第一三共偿还U105研究相关费用200万美元，截至2022年12月31日已支付150万美元，剩余50万美元于2023年第一季度付清[39] - 2022年和2021年公司根据第一三共许可协议分别支付临床试验费用10万美元和20万美元[39] - 2022年和2021年公司根据德雷塞尔许可协议分别支付费用53,118美元和34,387美元[41] 专利情况 - 截至2022年12月31日，公司拥有或授权18项美国专利、5项待决美国专利申请、120项外国专利、2项已批准外国专利申请、5项美国待决非临时专利申请和34项外国待决专利申请[45] - 截至2022年12月31日，米拉德美坦专利组合包含14项已授权美国专利、3项待决美国非临时专利申请、超100项已授权和已批准外国专利以及20项待决外国专利申请，均独家授权自第一三共[46] - 米拉德美坦一个专利家族预计2032年3月到期，另一个关于晶体形式的专利家族预计2033年到期，三个专利家族预计在2034年9月至2037年10月之间到期[46] - 多数国家专利期限为自提交非临时专利申请最早日期起20年，美国FDA批准药物的专利在特定情况下可申请最长5年的期限延长[47] - 若药物候选物获得FDA批准，公司打算申请专利期限延长[47] - 美国专利自然到期时间一般为自最早非临时申请日起20年，《哈奇 - 韦克斯曼法案》允许专利期限最多延长5年，且延长期限加上剩余专利期限总计不超过产品批准日期起14年[181][182] - 2013年3月后美国专利制度转变为先申请制，《莱希 - 史密斯美国发明法案》增加了公司专利申请和专利维护、执行或辩护的不确定性和成本[186] - 专利申请在美国通常在申请后18个月公布，公司无法确定他人是否已就其专利技术提交申请[187] FDA审批流程及相关规定 - 申请在美国销售和分销新药需完成多项流程，包括临床前测试、提交IND申请、进行人体临床试验、提交NDA等[49][50] - IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验[51] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能进行4期研究[53][54][55][56] - 临床研究进展报告至少每年提交给FDA，严重不良事件需更频繁提交[56] - 提交NDA时，需缴纳申请用户费，2022财年需临床数据的申请为3117218美元，获批后每年需缴纳项目费，2022财年为369413美元，费用每年调整[58] - 小型企业（员工少于500人）首次提交人体药物申请，FDA可免除申请费；获得孤儿药指定的处方药申请，若无其他适应症，无需缴纳处方药用户费[58] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，第74天告知申请人是否可进行实质性审查[58] - FDA目标是在提交申请后10个月内审查完大多数新分子实体NDA，6个月内审查完大多数“优先审查”NDA，审查过程可延长3个月[59] - FDA批准NDA前，通常会检查生产设施和临床研究点，确保符合cGMP和cGCP要求[60] - FDA可能要求提交风险评估和缓解策略（REMS）计划，以减轻已识别或疑似的严重风险[60] - FDA承诺在收到NDA重新提交材料后的2或6个月内完成审核[61] 孤儿药及排他权相关 - 罕见病是指在美国影响少于200,000人的疾病或状况[62] - 首个获FDA批准用于指定罕见病的孤儿药，可获7年孤儿药排他权[63] - 新化学实体的首个NDA获批者，在美国可获5年非专利营销排他权[71] - 若申请人开展的新临床研究被FDA视为申请获批的关键，可获3年营销排他权[71] - 若应FDA书面要求开展儿童临床试验，可在其他排他期基础上额外获得6个月儿科排他权[71] - 孤儿药指定获批后，营销授权申请可获费用减免，获批后可获最多10年孤儿适应症市场独占期，特定研究达标可额外获2年独占期，若第5年末不满足指定标准，10年独占期可减至6年[83][84] - 按批准的儿科调查计划（PIP）开展儿科临床试验获批营销授权的药品，补充保护证书可延长6个月，孤儿药市场独占期可延长2年[85] 欧盟法规及市场情况 - 英国于2020年1月31日正式脱欧，过渡期于2020年12月31日结束，英欧贸易合作协议自2021年1月1日起临时适用，于2021年5月1日生效[78] - 《药品和医疗器械法案2021》部分条款于2021年2月11日生效，其余条款在2月11日后两个月内生效或按后续法定文书规定生效[78] - 英国药品和保健品监管局于2021年9 - 11月就新的医疗器械制度进行咨询，新制度计划于2023年7月1日生效[79] - 欧盟《临床试验条例》（EU）No. 536/2014于2022年1月31日生效，取代旧制度，有三年过渡期[79] - 自2023年1月31日起，必须通过CTIS提交初始临床试验申请，到2025年1月31日，旧制度下批准的所有正在进行的试验需符合新条例并过渡到CTIS[79][80] - 欧盟和欧洲经济区药品需获得营销授权才能上市，授权初始有效期为五年，可续期[80] - 续期申请需在五年期限到期前至少九个月向欧洲药品管理局提交[80] - 欧盟批准的新化学实体获得营销授权后有八年数据独占期和额外两年市场独占期[80] - 若在数据独占期内获得新治疗适应症授权且有显著临床益处，可额外获得一年非累积市场独占期[80] - 数据独占期从产品在欧盟首次获得营销授权之日起算，八年后可提交仿制药申请，仿制药最早在十年后（或有新适应症时十一年后）上市[80][81] - 体外诊断医疗器械自2022年5月26日起由IVDR法规监管，过渡期至2028年5月，期间制造商可选择按旧指令或新法规投放市场[85] - 欧盟药品营销授权持有者和制造商受EMA、EC和成员国监管机构全面监管，违反相关法规可能面临行政、民事或刑事处罚[87] - 欧盟药品广告和促销需符合产品特性摘要（SmPC），禁止标签外推广和处方药直接面向消费者广告，违规将受处罚[88][89] - 欧盟禁止向医生提供利益诱导药品处方等行为，与医疗专业人员关系受严格反礼品和反贿赂法律约束，部分成员国支付需公开披露[90] - 即使药品在欧盟获营销授权，也不能保证及时或完全获得报销，成员国可限制报销范围、控制价格和报销水平[90] - 欧盟部分成员国采用参考定价和并行分销会降低药品价格，部分国家可能要求开展成本效益研究以获报销或定价批准[90] - 第三方支付方或当局公布折扣和公开招标会对药品价格或报销水平造成压力[91] - 法国、德国等部分欧盟成员国在定价和报销程序中越来越多地采用卫生技术评估（HTA）[91] - 欧盟HTA法规于2022年1月11日生效，2025年1月起适用，之后有三年过渡期[92] 数据保护及相关罚款规定 - 违反GDPR及相关国家数据保护法，公司可能面临最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准[93] - 英国数据保护法可单独对公司处以最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款，以较高者为准[95] - 欧盟旧的SCCs合同若在2020年12月31日有效且在2022年9月21日前签订，可使用至2024年3月21日[95] - 欧盟委员会于2021年6月28日对英国作出两项充分性决定，四年后自动失效[95] - 欧盟法院2020年7月16日的Schrems II判决使GDPR下国际数据传输的普遍许可存在不确定性[93] - 发生个人数据泄露，公司作为控制者需在72小时内通知监管机构和受影响数据主体，除非不太可能对自然人权利和自由造成风险[93] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司有63名全职员工，其中47人从事研发活动，16人从事一般和行政活动[106] - 公司全职员工中56%为女性，员工会说超过20种语言且来自世界各地[107] 公司基本信息 - 2022年12月30日，公司名称从Rain Therapeutics Inc.变更为Rain Oncology Inc.[113] - 公司于2017年4月6日在特拉华州注册成立，公司办公室位于加利福尼亚州纽瓦克市贾维斯大道8000号204室[114] 公司报告豁免及规模披露 - 公司作为新兴成长公司，可能利用某些报告要求豁免，直到满足特定条件，如年度总收入至少达到12.35亿美元等[115] - 公司作为较小报告公司，只要非关联方持有的有表决权和无表决权普通股少于2.5亿美元或年收入少于1亿美元且非关联方持有的普通股少于7亿美元，就可利用规模披露[116] 公司经营状况及风险 - 公司经营历史有限，无获批商业销售产品，难以评估业务和成功可能性[119] - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计未来仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[120] - 若无法在需要时筹集资金或按可接受条款筹集，公司可能被迫推迟、减少或取消开发计划或未来商业化工作[121] - 公司自2017年4月运营以来各期均有重大净亏损，2022年和2021年净亏损分别为7570万美元和5140万美元[130] - 基于当前运营计划，公司现有现金、现金等价物和短期有价证券至少可支持未来十二个月运营，但该估计可能有误[132] - 公司未来增长依赖识别、收购或引进产品的能力[122,133] - 公司严重依赖主要候选产品milademetan的成功，其预期临床试验可能不成功[122,137] - 公司临床开发可能因患者入组困难而延迟或受阻[122,138,139] - 公司若无法通过产品销售产生足够收入，可能需额外资金维持运营，否则业务将受影响[130,131,132,133] - 临床前测试和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验的成功，产品候选药物可能在后期临床试验中无法证明足够的安全性和有效性，以满足FDA和其他外国监管机构的要求[140] - 临床前和临床开发过程漫长且昂贵，结果不确定，若无法支持产品候选药物的监管批准，公司可能产生额外成本、延误开发或无法完成开发[141] - 公司公布的临床试验初步、“topline”或中期数据可能会随着更多患者数据的获得而改变，并需接受审计和验证程序[143] - 公司计划将milademetan与其他获批疗法联合开发，若FDA撤销相关疗法的批准，或出现安全、疗效、制造或供应问题，公司业务可能受到重大不利影响[146] - 公司计划在美国以外寻求产品候选药物的监管批准，国际运营相关风险可能对业务、财务状况和经营成果产生重大不利影响[147] - 公司面临来自全球大型制药公司和生物技术公司的激烈竞争，竞争对手可能在公司之前或更成功地发现、开发、授权或商业化产品[148] - 产品候选药物可能导致严重不良事件、毒性或其他不良副作用，可能导致无法获得监管批准、营销批准或市场接受，或限制其商业潜力[150] - 临床试验可能因多种原因无法按计划启动、进行或完成，如无法生成足够数据、与监管机构达成共识延迟、获得授权延迟等[142] - 临床试验相关问题可能导致政府监管加强、公众认知变差、监管延迟、标签要求变严和需求下降[151] - 监管审批过程漫长、不可预测且费用高昂，获批产品比例小，获批后也可能有诸多限制[153][154] - 若需伴随诊断测试获批才能商业化产品，获批延迟或失败会影响产品商业化和营收[155] - 公司已为米拉德美