公司业务定位与发展计划 - 公司是临床阶段生物技术公司，利用ImmTOR平台开发耐受性疗法[6] - 公司计划继续开发专有化合物，并在某些疾病领域进行合作开发[6] - 公司已从Genovis AB获得细菌IgG蛋白酶Xork的许可，计划开发Xork，使因预先存在抗AAV抗体而被排除在外的患者能够接受AAV基因治疗[21] - 公司计划将Xork单独或与ImmTOR平台结合开发，用于治疗有AAV免疫力患者的基因疗法[42] - 公司打算将ImmTOR平台用于治疗自身免疫性疾病，重点关注PBC疾病[43][44] ImmTOR技术原理与特性 - ImmTOR由包裹免疫调节剂雷帕霉素的可生物降解纳米颗粒组成，纳米颗粒主要在淋巴结、脾脏和肝脏中积累[7] ImmTOR临床前研究成果 - 临床前研究中，ImmTOR与Treg选择性IL - 2突变蛋白组合在增加脾脏中总Treg扩张百分比和持久性方面有显著协同活性[10] - 临床前研究中，卵清蛋白+ImmTOR + IL - 2突变蛋白组合使抗原特异性Treg显著增加，仅ImmTOR +卵清蛋白组的卵清蛋白特异性Tregs增加水平约低3倍[12] - 公司临床前研究中，ImmTOR与Treg选择性IL - 2分子结合，使脾脏中总Treg扩增的百分比和持久性显著增加，与抗原结合时，抗原特异性T调节细胞比单独使用ImmTOR增加约3倍[25][26] ImmTOR临床研究成果 - 临床研究中，ImmTOR可抑制腺相关病毒（AAV）衣壳中和抗体形成，有望提高基因疗法疗效和安全性[6] - 小鼠实验中，注射剂量为2.7E12 vg/kg AAV8（第0天）和5.0E12 vg/kg（第56天），200 µg ImmTOR治疗至少到第75天抑制抗AAV抗体，50和100 µg单独使用效果不佳[13] - ImmTOR与IL - 2突变蛋白组合抑制抗体形成至第117天，IL - 2突变蛋白与50和100 µg ImmTOR组合也能完全抑制抗AAV免疫球蛋白G抗体[13] - ImmTOR - IL有望使5E13 vg/kg的AAV载体重复给药，避免1E14 vg/kg或更高剂量的毒性[13] - 上市公司开展的SEL - 399人体概念验证试验中，AAV8空衣壳引发的抗AA8中和抗体峰值中位滴度为1:6875，0.15mg/kg和0.3mg/kg ImmTOR队列第30天的中位中和抗体滴度分别降至1:25和1:5，相比单独使用AAV8空衣壳的对照组有50倍和250倍的差异[20] - 第30天，0.3mg/kg剂量组6名受试者中6人（100%）中和抗体滴度为1:25或更低，其中4人（67%）滴度为1:5或更低；0.15mg/kg剂量组9名受试者中6人（67%）中和抗体滴度为1:25或更低，其中2人（22%）滴度为1:5或更低[20] - 第90天，0.3mg/kg剂量组6名受试者中有2人中和抗体滴度维持在1:25或更低[20] - 公司观察到ImmTOR与AAV基因治疗载体联合使用时，抑制了对病毒载体的免疫反应，使小鼠和非人灵长类动物能够成功重新给药[17] SEL - 212临床试验情况 - ImmTOR与聚乙二醇化尿酸酶pegadricase的组合正在进行3期临床试验[6] - 上市公司SEL - 212由ImmTOR与pegadricase共同给药组成，正在进行两项关键的3期研究，预计2023年第一季度公布顶线数据[28] - 上市公司将SEL - 212（大中华区除外）授权给Sobi，DISSOLVE II试验已完成入组，入组人数增加到153人[29] - SEL - 212的1a期、1b期和2期临床试验分别有22人、53人和152人参与[31] - 2期试验中，32名可评估患者里有21人（66%）在接受五个月SEL - 212治疗后血尿酸（SU）降至6.0 mg/dL以下，而单独使用pegadricase治疗的19名患者中仅3人在单次注射一个月后SU降至6.0 mg/dL以下[32] - 2020年9月COMPARE试验结果显示，SEL - 212在治疗第三个月对pegloticase有统计学显著更高的反应率，且在第三和第六个月合并时平均SU水平总体降低幅度更大；基线有痛风石患者中，SEL - 212反应率为58%，pegloticase为39%[33][34] - Phase 2 COMPARE试验中约41%的患者基线时有可见痛风石[34] - Phase 3 DISSOLVE临床项目包括DISSOLVE I和DISSOLVE II两个试验，每个试验原计划招募最多120人，因新冠疫情增加15人样本量，DISSOLVE II因地区不稳定因素增加至153人[35] - DISSOLVE I于2020年9月开始招募，2021年12月完成；DISSOLVE II于2020年12月开始招募，2022年6月完成，预计2023年第一季度公布两项试验的顶线结果[35][36] 其他项目进展 - 2022年12月公司宣布为IgA肾病项目从IGAN Biosciences选择了下一代IgA蛋白酶候选药物[37] - 2020年10月和11月，公司的MMA - 101分别获得FDA的罕见儿科疾病指定和孤儿药指定[39][40] - 2021年第三季度公司提交IND申请，以对SEL - 302在甲基丙二酸血症儿科患者中进行1/2期临床试验[39] - 2022年12月公司启动了SEL - 302的1/2期临床试验ReiMMAgine，目前正在招募患者[40] 公司合作情况 - 公司与Ginkgo合作，Ginkgo设计下一代IgA蛋白酶和新型AAV衣壳，可获临床和商业里程碑付款分别达8500万美元现金和每个指定产品最高2.07亿美元现金，总计最高11亿美元[45][46] - 公司与Genovis达成协议，支付预付款获Xork酶技术独家许可，Genovis可获开发和销售里程碑、分许可费及低两位数全球销售特许权使用费[46][47] - 公司与Cyrus合作，支付预付款并可能支付总计约15亿美元的里程碑款项，2022年6月达成临床前关键体外成功里程碑[47][48] - 公司与IGAN合作，支付50万美元预付款，2022年12月选择下一代IgA蛋白酶候选药物用于治疗IgA肾病[49] - 公司与Astellas达成协议，获1000万美元预付款，有资格获3.4亿美元额外开发和商业里程碑付款及特许权使用费，2023年2月向Genovis支付400万美元[50] - 公司与Takeda达成协议，获预付款，有资格获最高11.24亿美元未来额外付款及特许权使用费[50] - 公司与Sobi达成协议，获7500万美元预付款、6.3亿美元里程碑付款和特许权使用费，2020年Sobi以2500万美元购买5416390股公司普通股，2022年获1000万美元试验入组完成付款[50] - 公司与Sarepta达成协议，获200万美元预付款，2021年获300万美元临床前里程碑付款，2022年获200万美元期权延期付款和400万美元临床前里程碑付款[50][51] 公司许可协议情况 - 公司需向MIT支付累计最高150万美元的开发里程碑款项，2009年后从分许可方获得的特定收入需按10% - 30%的比例支付给MIT[52] - 2020年6月，公司对MIT许可协议进行第五次修订，部分勤勉义务延长至2021年第二季度，部分开发和监管里程碑及达成后的付款进行了调整[53] - 2014年公司与3SBio签订许可协议，获得聚乙二醇尿酸酶相关专利和专有技术在全球（大中华区和日本除外）的独家许可，以及与ImmTOR平台结合产品的相关许可[54] - 公司已向3SBio支付总计700万美元的前期和里程碑款项，含ImmTOR平台的产品未来需支付最高1500万美元的里程碑款项，产品中聚乙二醇尿酸酶成分的全球年度净销售额需按低至中个位数比例支付分级特许权使用费[55] - 3SBio许可协议允许公司利用第三方提供最多20%的聚乙二醇尿酸酶商业供应，除供应短缺情况外，公司需从3SBio获得至少80%的该化合物用于3期临床试验和商业用途[54] 公司生产与专利情况 - 公司最先进的候选产品SEL - 212的ImmTOR生产规模约为400克，同一设备潜在可生产高达1千克的批次规模[56] - 与免疫耐受疗法项目相关、ImmTOR与聚乙二醇尿酸酶共同给药相关的专利预计在2032 - 2041年到期，ImmTOR与病毒载体共同给药相关的专利预计在2032 - 2042年到期[58] - 公司拥有或授权的专利和专利申请预计实质性到期日期为2032 - 2043年[59] - 美国专利期限通常为自非临时专利申请最早提交日期起20年，Hatch - Waxman法案允许FDA批准的药物专利期限最多延长5年，且延长后剩余期限不超过产品批准日期起14年[59] 行业法规与政策 - 美国FDA规定IND在收到后30天自动生效，除非在此期间被临床搁置[61] - 美国FDA需在收到BLA申请60天内审查其完整性[65] - PDUFA规定FDA需在10个月内审查90%的标准BLA，6个月内审查90%的优先BLA并作出决定[66] - 孤儿药指治疗美国少于200,000人受影响的罕见病或病症的药物或生物制品[66] - 获孤儿药批准的产品可享有7年的孤儿药排他权[66] - 罕见儿科疾病指定计划使产品获批的申办者有资格获得代金券，用于后续不同产品的优先审查[66] - 生物制品临床研究通常分三个阶段，分别为健康人体安全性测试、有限患者群体评估和扩大患者群体评估[62][63] - 提交BLA需包含产品开发、试验、制造、成分、标签等信息，还需评估儿科亚群体安全性和有效性[65] - 符合特定标准的新生物制品可申请快速通道、优先审查、加速批准和突破性疗法指定以加快开发和审查进程[66] - 生物制品获批后需遵守cGMP、记录保存、不良反应报告等要求，以及广告和促销规定[67] - 生物类似药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，获批需在12年后生效，儿科独占权获批可延长6个月[69] - 欧盟集中审批程序评估营销授权申请最长210天，加速程序可减至150天[70][72] - 欧盟新化学实体获营销授权后有8年数据独占期和2年市场独占期[74] - 欧盟孤儿药有10年市场独占期，儿科研究可额外延长2年[75] - 欧盟孤儿药认定标准为针对特定疾病，患病人数不超万分之五或无足够回报，且无有效治疗方法或产品有显著益处[75] - 2014年欧盟通过临床试验法规，将取代现行指令以统一规则[75] - 违反联邦反回扣法规可能构成联邦民事虚假索赔法案下的虚假或欺诈性索赔[77] - 违反民事虚假索赔法案可导致高额罚款、三倍损害赔偿及额外民事罚款[78] - 2022年起ACA通过医师付款阳光法案对制造商向医师等的付款和“价值转移”提出年度报告要求[78] - 产品获批后销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和充足报销[78] - 自2013年4月1日起，美国医保对供应商的支付每年削减2%，该政策将持续到2027年，除非国会采取额外行动[80] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司有64名员工，其中47人主要从事研发活动，17人负责公司职能[80] - 2022年公司员工中61%至少拥有硕士、博士或医学博士学位之一[80] - 2022年公司员工年化自愿离职率为9.82%[80] - 公司为员工支付100%的免赔额和共同保险费用[80] 公司财务数据 - 截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司现金、现金等价物、受限现金和有价证券分别为1.362亿美元和1.294亿美元[239] - 利率立即变动100个基点不会对公司现金等价物或短期有价证券的公允价值产生重大影响[239]