ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用的免疫调节效果 - ImmTOR与Treg选择性IL-2突变蛋白联合使用时，抗原特异性Treg数量增加约三倍[20][32] - ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用可将抗体抑制效果延长至117天（第二次给药后61天）[34] - ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用可实现ImmTOR剂量节约（50µg和100µg剂量即可完全抑制抗AAV IgG抗体）[34] - 在临床前研究中，ImmTOR与IL-2突变蛋白联合使用使抗原特异性T调节细胞增加了约3倍[51] ImmTOR在AAV基因疗法中的应用与效果 - 在非人灵长类动物研究中，ImmTOR使AAV基因疗法的转基因表达更高且更持久[40] - ImmTOR剂量为200µg时可抑制AAV抗体反应至少75天（第二次给药后19天）[34] - 在AAV基因疗法中，ImmTOR可能通过降低肝炎症和提高转基因表达来改善安全性和有效性[21][40] - ImmTOR平台能够实现系统性AAV基因疗法的再次给药，克服中和抗体形成的限制[39][40] SEL-212临床试验及开发进展 - 公司正在进行SEL-212（ImmTOR联合聚乙二醇化尿酸酶）的III期临床试验[21][37] - SEL-212的3期临床试验顶线数据预计在2022年第四季度公布[53][58] - SEL-212在2期试验中使66%（21/32）的患者血清尿酸（SUA）水平降至6.0 mg/dL以下[67] - 在COMPARE试验中，SEL-212在基线有痛风石患者中的应答率为58%，显著高于pegloticase的39%[73] - 3期DISSOLVE计划预计招募共240名患者，每组40人接受两种剂量组合或安慰剂[75] - 3期DISSOLVE试验的主要终点是六个月时sUA水平维持在6 mg/dL以下[76] - 公司预计在2022年第四季度获得DISSOLVE计划的顶线数据[76] - 在DISSOLVE II试验中，公司在美国新增11个试验点，其中9个已激活[77] 临床前研究中ImmTOR的保护作用与机制 - 临床前研究表明，ImmTOR具有肝保护作用，可能减轻高载体剂量相关的毒性风险[41] 合作开发与许可协议 - 公司正与Ginkgo Bioworks合作开发新型酶和蛋白质，以及与ImmTOR配对使用的专有AAV衣壳[38][42] - 公司与Ginkgo Bioworks达成协议，潜在现金里程碑付款总额达11亿美元，包括单产品最高2.07亿美元和总计最高11亿美元的里程碑付款[97] - 与Takeda Pharmaceuticals签署许可协议，潜在获得总额11.24亿美元的里程碑付款和分层销售分成[102] - 与Sobi合作中，公司获得7500万美元首付款，并可能获得最高6.3亿美元的里程碑付款及低双位数至高十位数百分比的分层销售分成[103][104] - 与Cyrus Biotechnology协议包含潜在总额15亿美元的里程碑付款[99] - 与AskBio就庞贝病治疗协议包含首付款700万美元及最高2.37亿美元的里程碑付款，另加中高个位数百分比销售分成[108] - 与Genovis协议包含低双位数百分比的全球销售分层分成[98] - 与IGAN Biosciences协议包含50万美元首付款及潜在开发和销售里程碑付款[101] - 与MIT许可协议要求支付低个位数百分比年销售额分成及最高150万美元开发里程碑付款[112] - 与3SBio协议要求支付低至中个位数百分比的销售分成及最高1500万美元的里程碑付款[115] 股权投资与融资 - Sobi以每股4.6156美元价格购买公司5,416,390股普通股，总计2500万美元[105] - 2020年8月获得总额3500万美元的定期贷款（A类贷款2500万美元，B类贷款1000万美元）[201] 生产与供应链 - ImmTOR生产规模达到约400克，并可能扩展至1公斤批量规模[119] - SEL-212的pegadricase酶由中国3SBio供应，公司拥有中国以外全球独家权利[120] - 公司依赖中国三生制药（3SBio）作为培格德里酶（pegadricase）的主要供应商[193] 专利与知识产权保护 - 与ImmTOR联合使用的pegadricase相关专利预计在2032年至2041年间到期[125] - 与病毒载体联合使用的ImmTOR相关专利预计在2032年至2042年间到期[125] - SEL-212产品专利涵盖多个专利家族，其中一个已授权美国专利于2021年8月到期[125] - 公司专利组合包括已授权专利和待审申请，关键到期时间范围从2032年到2042年[127] - 公司通过专利期限延长可能获得最多5年额外保护期[127] 监管审批与资格认定 - 公司获得FDA对SEL-302用于甲基丙二酸血症（MMA）的孤儿药认定[83] - SEL-302的IND申请在2021年第三季度提交，并于2022年3月9日获得FDA解除临床暂停[83] - SEL-212作为组合产品，主要作用模式归因于生物成分[135] - SEL-212计划通过单一生物制剂许可申请(BLA)寻求批准[135] - 生物制品开发需经过三个阶段临床试验，最终提交BLA获得上市批准[141] - 快速通道（Fast Track）、优先审查（Priority Review）和加速批准（Accelerated Approval）程序不改变审批标准但可缩短流程[155] - 孤儿药资格认定适用于在美国患者群体少于20万人的疾病，或患者超过20万人但开发成本无法通过销售收回的疾病[150] - 孤儿药获得首次批准后可享有7年市场独占期，仅限特定情况（如临床优势证明或供应不足）可被突破[151] - 生物类似药提交申请需在参考产品首次获FDA许可4年后，批准生效需等待12年（从参考产品首次许可日起）[161] - 儿科独占性可在现有独占期或专利期基础上延长6个月[162] - 欧盟集中审批程序最长审批时间为210天，加速审批可缩短至150天[167] - 欧盟新化学实体享有8年数据独占期及2年市场独占期[167] - 欧盟孤儿药可获得10年市场独占期，儿科研究可额外增加2年独占期[167] - 欧盟孤儿药认定标准包括：影响欧盟范围内不超过5/10,000人口的疾病，或无法合理收回研发投资的疾病[169] 财务与资金状况 - 公司2021年净亏损2570万美元，2020年和2019年分别亏损6890万美元和5540万美元[193] - 截至2021年12月31日累计赤字达4.303亿美元[193] - 公司现有现金、现金等价物及受限现金预计可维持运营至2023年第三季度[198] - 贷款协议对公司运营和财务灵活性存在限制条款[201][203] - 公司净经营亏损结转（NOLs）可能因所有权变更受限，2018年前NOLs最高抵消80%应税收入[206] - 公司需要大量额外资金完成产品开发和商业化[197][200] - 未来资本需求取决于临床实验成本、合作里程碑达成及监管审批进度[204] 人力资源与员工福利 - 公司员工总数58人，其中研发人员44人（占比75.9%），企业职能人员14人[185] - 员工中拥有硕士、博士或医学博士学位的比例达66%[185] - 2021年年度自愿离职率为12.87%[185] - 公司为员工支付100%的免赔额和共同保险支付[187] - 所有员工都有资格获得新员工股权和年度股权奖励[187] 市场与患者规模 - 美国估计有约160,000名慢性难治性痛风患者[61] 竞争对手与对照数据 - 单用pegadricase仅16%（3/19）的患者在注射一个月后SUA水平低于6.0 mg/dL[67] 临床数据与结果 - 在SEL-399临床试验中，0.15 mg/kg ImmTOR组的中和抗体滴度从峰值中位数1:6875降至第30天的1:25，降幅达50倍[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组的中和抗体滴度降至第30天的1:5，较峰值下降250倍[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组100%（6/6）的受试者在第30天表现出≤1:25的中和抗体滴度[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组67%（4/6）的受试者在第30天表现出≤1:5的中和抗体滴度[43] - 0.15 mg/kg ImmTOR组67%（6/9）的受试者在第30天表现出≤1:25的中和抗体滴度[43] - 0.15 mg/kg ImmTOR组22%（2/9）的受试者在第30天表现出≤1:5的中和抗体滴度[43] - 0.3 mg/kg ImmTOR组33%（2/6）的受试者在第90天维持≤1:25的中和抗体滴度[43] 外部风险与挑战 - 因COVID-19变异影响，DISSOLVE计划额外增加15名患者以应对潜在治疗中断[75] - 医疗保险支付削减政策将持续至2027年，每年削减幅度为2%[182] - 公司涉及两起证券集体诉讼案件[193] - 基因疗法产品面临更严格和漫长的监管审批流程[212] - COVID-19疫情导致临床实验延迟，包括患者招募困难及供应链中断[210][213] - 若无法获得融资，可能削减或停止研发项目及临床实验[200] - 产品线基于未经验证的ImmTOR平台，尚处于早期临床阶段[207] - 产品候选SEL-212和SEL-302处于临床前开发阶段[217] - 临床药物开发过程漫长且昂贵，结果不确定[217] - 监管要求变化可能增加开发成本或延迟批准[215] - 基因编辑技术产品面临监管审批延迟或拒绝风险[216] - 临床前开发成本高且具有固有不确定性[217] - 监管机构对审批拥有实质性自由裁量权[216] - 早期临床前结果可能无法预测未来结果[217] - 基因治疗领域不良事件可能导致监管要求修订[215][216] - 小患者群体疾病临床试验设计难度更大[214] - 监管批准延迟或失败将严重影响公司业务[216]