TIGeR - PaC临床试验计划 - 公司的TIGeR - PaC临床试验计划随机114名患者，每组57人，首次中期分析在第26例死亡事件时进行，占最终分析所需总事件数96例的30%[12] - 第二次中期分析将在第52例死亡事件时进行，占最终分析所需总事件数的60%，预计2024年年中进行[18] - 2022年6月公司向FDA提交修改后的统计分析计划，将随机分配的SBRT患者总数从200名减至114名，死亡患者总数为86名，研究效力从90%降至80%[30] - 第一次计划中的中期分析在总死亡人数达到30%（即86人中的26人）时触发，第二次中期分析预计在总死亡人数达到60%（即86人中的52人）时于2024年年中进行[31] - 截至2023年3月20日，III期TIGeR - PaC试验已随机分配48名SBRT患者，预计2024年完成所有患者入组和随机分配，2025年得出最终研究结果[31] - 2021年12月修改III期临床试验方案，仅允许在诱导期使用立体定向体部放射治疗（SBRT）；2022年6月提交修改后的统计分析计划（Modified SAP），将随机分配的SBRT患者总数减至114人（原200人），总死亡人数为86人，研究效力从90%降至80%[132] - 截至2023年3月8日，中期分析结果显示RenovoGem可能使中位总生存期提高6个月；研究设计随机分配114名患者（每组57人），已随机分配45名美国患者[132][133] RenovoGem治疗效果 - 首次中期分析显示RenovoGem治疗组患者中位总生存期比对照组提高约60%，有6个月的中位总生存期获益[12] - RenovoGem治疗组患者不良事件较对照组减少超过65%，对照组22名患者中有11例严重不良事件，治疗组23名患者中有4例[12][16] - 对照组静脉注射吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的中位总生存期为10个月，RenovoGem动脉注射组为16个月（不包括试验诱导化疗和放疗阶段从诊断到随机分组的4 - 5个月生存期）[14] - 截至2023年3月8日，RenovoGem中期分析显示中位总生存期有6个月潜在改善[61] - 23名患者被随机分配到动脉内吉西他滨（RenovoGem研究治疗）组，22名患者被分配到静脉吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（对照或标准治疗）组，每组主要事件均为13例[134] - 静脉吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇对照组中位总生存期为10个月，动脉内RenovoGem组为16个月（均不包括试验诱导期的4 - 5个月）[135] RenovoTAMP平台特性 - 公司RenovoTAMP治疗平台在临床前研究中，局部药物浓度比全身化疗高可达100倍[19] - 在离体猪主动脉和髂动脉中验证，无供血血管情况下，RenovoTAMP技术可使吉西他滨经动脉壁的加压扩散率>99%[41] - RenovoCath封堵血管后，隔离血管段内血管间质压力约为20 mmHg，以6 ml/min速度注入液体后，血管内压力升至45 mmHg以上[43] - RenovoTAMP平台疗法在20分钟内将1000 mg/m的药物溶于120 mL盐水中，根据患者体表面积输送1500 - 2000 mg药物[44] - 临床前研究中，99%的吉西他滨通过RenovoTAMP穿过动脉壁，仅0.75%保留在动脉组织[66][67][68] - RenovoTAMP使组织中吉西他滨浓度比静脉注射高100倍[73][78][82] - 与传统静脉注射相比，动脉隔离手术后向胰腺进行吉西他滨靶向动脉内输注，肿瘤体积缩小更大，若要达到相同肿瘤生长抑制效果，静脉注射剂量需为动脉内输注的300倍以上且毒性增加[84] - RenovoTAMP联合放疗可减少微血管网络，从而减少静脉流出，提高吉西他滨在组织中的浓度[88][91] - RenovoTAMP疗法可将小分子药物靶向递送至血管壁周围组织，组织穿透范围达4cm，药物浓度比静脉输注高几个数量级[92] RenovoGem输送方式 - RenovoGem通过RenovoTAMP平台，在20分钟内将1000mg/m的吉西他滨溶于120mL盐水中输送到胰腺肿瘤组织，根据患者体表面积输送1500 - 2000mg药物[24] 孤儿药认定情况 - 公司已为RenovoGem在胰腺癌和胆管癌两种罕见病中获得FDA孤儿药认定[12] - 公司获得RenovoGem治疗胆管癌的孤儿药认定，获批后将有7年市场独占期[145] - 公司获得两项孤儿药认定，获批后将有7年独家营销期[161] - 孤儿药认定获批后可提供7年市场独占保护，公司对动脉内给药途径的吉西他滨有独占权[156] - 美国罕见病是指影响少于20万美国人的疾病或病症，获孤儿药认定的药物申请NDA免用户费，可获临床方案援助、最高达研发成本50%的税收抵免及7年独家经营权[191][192] - FDA对孤儿药认定申请的决定或补充信息请求需在60天内作出[192] - RenovoGem的胰腺癌和胆管癌适应症已获孤儿药认定[193] 其他适应症研究计划 - 公司计划在肝外胆管癌的II/III期试验中评估RenovoGem，并于今年年中启动研究[18] - 公司打算探索RenovoTAMP平台在胆管癌、局部晚期肺癌、局部晚期子宫癌和胶质母细胞瘤等其他适应症中的应用[25] - 公司预计今年年中启动RenovoGem治疗肝外胆管癌（eCCA）的II/III期临床试验，已获得FDA孤儿药认定，获批后有7年孤儿药独家销售权[32] - 公司预计今年年中启动RenovoGem治疗肝外胆管癌（eCCA）的II/III期临床试验[144] RenovoCath许可情况 - RenovoCath于2014年获得首个FDA 510(k)许可，2017年获化疗药物输注许可，2019年获与动力注射器配合使用许可，2021年扩大血管直径范围至3 - 11mm等[40] 放疗方式对比 - 接受IMRT的患者在研究诱导期需完成25次放疗并联合口服化疗，需35 - 56天；接受SBRT的患者仅需连续5天完成5次治疗，且无需口服化疗[29] 现有治疗方案局限及效果 - 静脉注射（IV）或全身化疗（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）对大多数实体瘤有7周的生存获益，但存在疗效不佳、全身毒性和其他副作用等局限[35] - 美国胰腺癌5年总生存率为12%，预计2030年前成为癌症死亡第二大原因[49] - 可切除胰腺癌患者（I - II期）占比15%，不可切除局部进展期胰腺癌（LAPC，III期）占比30%，转移性胰腺癌（IV期）占比50%[50] - LAPC患者平均中位生存期为12 - 15个月[52] - FOLFIRINOX方案使转移性胰腺癌患者生存期从6.8个月提高到11.1个月[54] - 吉西他滨加nab - 紫杉醇组合比单用吉西他滨有9周的总生存期（OS）获益[55] RenovoGem市场潜力 - 预计美国每年超5000名患者会成为RenovoGem治疗的理想候选人，新药一线治疗渗透率可达50 - 80%以上[60] - 若III期试验显示RenovoTAMP比全身化疗有至少4个月生存获益，超90%符合条件的LAPC患者会被推荐[60] - 美国每年诊断出超过7000例胆管癌（CCA）新病例，2018年全球CCA市场估计为3.85亿美元，2019 - 2023年预计增长8300万美元，复合年增长率为6%；eCCA每年约3000例[138][139] - 公司估计RenovoGem在美国局部晚期胰腺癌（LAPC）首个市场的年化潜在市场机会约为5亿美元，全球可能超过10亿美元[146] - 标准治疗方案吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇治疗一名患者的总护理成本估计为67,216美元，美国每年60,000例胰腺癌病例的市场规模达40亿美元[146] - 公司估计约125,000例局部晚期癌症患者可能适合使用RenovoGem治疗[147] RR1研究情况 - RR1研究中，20名受试者的中位年龄为66.7岁，男女比例为9:11，6人（30%）曾接受化疗和放疗，5人（25%）仅接受化疗，9人（45%）未接受过治疗，共接受101次动脉内治疗[99] - RR1研究中，101次手术中有11名受试者报告不良事件，9名受试者报告严重不良事件，如心脏骤停（5%）、脱水（5%）等[100][102] - RR1研究中，所有受试者均死亡，接受全部4个周期治疗的受试者（n = 8）中位生存时间为21.7个月，所有受试者（n = 20）中位生存时间为10.9个月[103][104] - RR1研究中，按总剂量将受试者分为三等分，接受最低总剂量（<2.5g/m²；n = 7）的患者中位总生存期为8.1个月，接受中等剂量（>2.5g/m²，但<4g/m²；n = 6）的患者为10.9个月，接受最高剂量（>4g/m²；n = 7）的患者为27.5个月[105] - RR1研究中，接受过放化疗的受试者（n = 5）中位生存时间为28.2个月，未接受过放化疗的受试者（n = 10）为13.6个月[106][107] - RR1研究中，17名受试者治疗5个月后，6人（35.3%）肿瘤进展，1人（5.9%）部分缓解，10人（58.8%）疾病稳定；12名有可测量CA 19 - 9肿瘤标志物的受试者中，7人（58%）最终标志物水平降低，5人（42%）升高[108][109] 另一研究情况 - 25名受试者参与研究，其中女性15名（60%），男性10名（40%），平均和中位年龄为73岁；10人（40%）无既往治疗，8人（32%）有放疗和化疗史，6人（24%）仅有化疗史，1人（4.5%）接受过手术[113][114] - 共进行109次动脉内治疗[115] - 常见不良事件为恶心（36%）、呕吐（28%）、腹痛（32%）和血管通路并发症（16%）[116] - 排除有胰腺癌手术史的受试者，首次动脉内吉西他滨治疗后中位生存期为5.43个月，从诊断日期起的中位总生存期为13.0个月[118] 公司过往获批情况 - 2018年2月公司获得FDA批准开展III期IND研究，比较RenovoTAMP与动脉内吉西他滨和标准治疗；4月获得RenovoGem用于胰腺癌患者的孤儿药指定[127] 公司知识产权情况 - 公司拥有8项美国已授权专利、1项欧洲已授权专利，另有8项在美国、欧盟和亚洲的专利正在申请中[153] - 美国专利法允许在FDA批准后将专利有效期延长最多5年，公司打算在FDA批准后为一项未过期专利申请延期[161] 公司面临风险 - 医药和医疗设备领域存在大量知识产权诉讼，若第三方索赔，公司可能需投入大量时间和资金进行辩护[162] 公司生产协议 - 公司与Medical Murray签订协议生产RenovoCath至2024年10月，协议自动逐年续签，一方提前12个月通知可终止[163] 公司产品监管情况 - 公司产品受外国监管机构和FDA广泛严格监管，违规可能面临警告信、罚款等处罚[167] - RenovoGem作为组合产品，主要作用归因于药物成分，由CDER负责上市前开发和审查[172] - 美国药品上市前需提交IND，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧[173][176] - 临床研究通常分四个阶段进行，包括I期、II期、III期和IV期临床试验[177][178][179] - NDA提交需包含大量化学、制造和控制信息及高额用户费，FDA目标是在提交后十个月或六个月内审查完毕[184] - FDA批准NDA前会检查临床地点和生产设施，不符合cGMP将不批准产品[185] - NDA有三种主要监管途径，分别是FDCA第505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)条[186] - 批准信授权药品按特定处方信息和适应症进行商业销售[187] - 基于当前510(k)获批的RenovoCath开发的新的或显著改进的药物输送医疗设备，在美国商业分销需510(k)获批，除非作为药物/设备组合产品的新药申请一部分[197] - 医疗设备按风险程度分为I、II、III类，不同类别监管要求不同[198] - 510(k)获批流程通常需3 - 12个月，FDA可能要求补充信息[202] - 若FDA认为设备与市场上的对比设备实质等效，将给予510(k)获批；若不等效，设备自动归为III类[203] - 设备获510(k)获批或de novo分类后，重大修改可能需新的510(k)获批、PMA或de novo分类[204] - 获FDA批准的产品需持续受监管，包括记录保存、年度产品质量审查和报告要求[205] - 产品的不良事件需及时报告给FDA，FDA要求开展药物警戒计划[205] 新冠政策影响 - 拜登宣布美国政府计划于2023年5月11日结束新冠国家和公共卫生紧急状态，对FDA等政策和运营的影响不明[183]