GPS药物临床试验进展 - 公司开展GPS单药治疗急性髓系白血病的3期临床试验，计划招募125 - 140名患者，2024年3月完成招募，60例事件（死亡）的中期分析预计在2024年上半年进行，80例事件的最终分析预计在2024年底进行[18] - 公司开展的GPS与派姆单抗联合治疗卵巢癌的1/2期临床研究显示，联合治疗优于单独抗PD - 1治疗，且免疫反应与无进展生存期相关[20][21] - 公司开展的GPS与纳武单抗联合治疗恶性胸膜间皮瘤的1期临床试验，2022年底完成10名可评估患者招募，2023年6月和12月分别报告积极的安全性、有效性数据和免疫反应、生存数据[22] - 2018年GPS在MM的1期临床研究最终分析中，12例可评估患者完成12次疫苗接种后，75%出现CD8+或CD4+对WT1衍生抗原全池混合物的反应[40] - GPS单药治疗的注册3期REGAL开放标签随机临床试验在AML患者中进行，这些患者二线抗白血病治疗后达到血液学完全缓解且不适合或无法进行异基因干细胞移植[42] - AML的2期临床试验中，GPS治疗三年后实际总生存率为47.4%，超过历史公布数据20% - 25%的1.9 - 2.4倍[51] - 所有年龄段患者使用GPS后，中位总生存期有望超过自AML初次诊断起的67.6个月；60岁及以上患者中位总生存期为35.3个月，相比历史数据提高2.25 - 3.75倍[52] - GPS引发WT1特异性免疫反应的患者比例为88%[53] - Moffitt的2期临床试验中，中位随访19.3个月时，GPS组中位总生存期为16.3个月，对照组为5.4个月；中位随访30.8个月时，GPS组为21.0个月，对照组为5.4个月[54][55] - 2020年1月开展REGAL 3期试验，预计招募125 - 140名患者（不包括中国内地约20 - 25名患者），2023年第四季度超过目标招募105名患者，2024年3月完成招募[57][58] - REGAL试验计划在60例死亡事件后进行中期分析，预计2024年上半年进行；80例死亡事件后进行最终分析，预计2024年底完成[59] - 2022年1月3D Medicines提交3D189（GPS）中国1期临床试验IND申请，同年中期试验开始，公司收到100万美元里程碑付款，该研究已完成招募[62] - 2022年公司设立扩大使用计划，允许合格医生用GPS治疗不符合REGAL试验入组标准的患者[63] - 2018年12月公司与默克合作开展GPS联合帕博利珠单抗的1/2期临床试验，2022年2月完成招募[64][70] - 2022年11月报告该联合试验17名可评估患者的确认性顶线数据[71] - MPM患者GPS联合纳武利尤单抗治疗的中位OS为17.6个月，所有10名患者的中位OS为13.5个月，IV期患者的中位OS为15.6个月[77] - MPM患者GPS联合纳武利尤单抗治疗的中位PFS为11.9周，疾病控制率为30%，3名患者肿瘤体积最多缩小17%[77] - 10名MPM患者中70%有治疗相关毒性，60%有纳武利尤单抗相关毒性，30%出现3级及以上毒性，均与GPS无关，30%有GPS相关毒性且均为1级[77] - 对GPS无免疫反应的MPM患者中位OS为9.0个月，有免疫反应的为27.8个月，增加208.3%[81] - 9名可评估的MPM患者中，44.4%有CD4+免疫反应，33.3%有CD8+免疫反应，33.3%两者都有[81] - 对GPS有完全免疫反应的MPM患者中66.7%达到客观缓解，无免疫反应的患者中14.3%达到客观缓解[81] - 19例MM患者GPS治疗的中位PFS为23.6个月，中位OS未达到，与历史队列相比，中位PFS增加1.87倍，18个月PFS率增加1.34倍[83] - 高达91%的MM患者对GPS混合物中的四种肽产生T细胞（CD8或CD4）反应，64%的患者对一种以上WT1肽有免疫反应阳性[83] - 75%的MM患者出现多功能跨表位T细胞反应，类似于表位扩展[83] - 2017年6月，MPM患者GPS单药治疗的中位生存时间为22.8个月，对照组为18.3个月[76] - GPS联合疗法卵巢癌临床试验中，11例可评估患者1年无进展生存率（PFS）为64%，接受至少3剂GPS联合疗法的患者1年PFS为70%（7/10），历史最佳标准治疗率不超50%[85] - 随访数据显示，11例患者中3例无疾病进展迹象，这3例患者自挽救化疗开始的平均PFS为35.4个月，自首次使用GPS加nivolumab的平均PFS为30.1个月，意向治疗患者2年PFS率为27.3%，接受超2剂GPS和nivolumab的患者约为30%，仅接受挽救化疗的历史PFS率为3% - 10%[86] SLS009药物临床试验进展 - 公司完成SLS009在美国和中国的1期剂量递增临床试验，确定AML的2期推荐剂量为60mg，淋巴瘤为100mg[25] - 2024年3月公司公布SLS009与阿扎胞苷/维奈克拉联合治疗复发/难治性急性髓系白血病的2a期临床试验积极数据，共招募21名患者，不同剂量组缓解率分别为10%、20%和50%，67%患者骨髓原始细胞减少50%以上[27] - 具有特定生物标志物的患者在SLS009治疗中缓解率更高，最佳剂量组为100%，所有剂量组为57%，相关生物标志物在部分癌症适应症患者中的比例高达约50%[27] - SLS009在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的1b/2期试验将招募最多95名患者[26] - SLS009临床前研究显示，相比其他非口服CDK9抑制剂，对CDK9选择性更高，阻断其他激酶活性更少，安全性更好[89] - 体外实验中，相比enitociclib（VIP152），SLS009在多种癌细胞系中达到相同抑制效果所需浓度更小，小鼠AML异种移植模型中，SLS009肿瘤生长最低、AML细胞杀伤最高，且enitociclib（VIP152）治疗小鼠毒性更大[91] - SLS009的PK数据显示，每周两次（BIW）给药2.5 - 40mg、每周一次（QW）给药30 - 60mg时，血浆浓度在输注结束时达峰值，暴露参数（Cmax和AUC）随剂量增加近似成比例增加，QW给药无明显药物蓄积[95] - SLS009的PD数据显示，高剂量水平下，可降低评估CDK9抑制剂药效的两个生物标志物MCL1和MYC水平，表明其能抑制癌症相关蛋白[97] - SLS009在1期研究中，1例复发难治性（r/r）AML患者完全缓解，4例r/r AML患者骨髓原始细胞减少≥50%，截至2024年3月1日，是唯一有r/r AML单药治疗完全缓解报告的CDK9抑制剂[98] - SLS009的1期剂量递增临床试验于2023年完成，确定AML的推荐2期剂量（RP2D）为60mg，淋巴瘤为100mg[99] - AML队列中，不同剂量水平下观察到细胞杀伤活性，如9mg BIW时骨髓原始细胞（BMB）减少50.0%，60mg QW时减少77.3%，1例曾接受aza/ven治疗失败的AML患者实现无微小残留病（MRD）的持久完全缓解（CR），持续8个月，历史最佳疗法复发患者中位总生存期（OS）估计为2.5个月[103] - 淋巴瘤队列中，34例可评估的r/r淋巴瘤患者中5例（14.7%）有临床反应，肿瘤负担最多减少62%，7例（20.6%）病情稳定，总体疾病控制率（DCR）为35.3%，PTCL亚组中11例可评估患者4例（36.4%）有临床反应[103] - 2023年第二季度，公司开展SLS009联合aza/ven治疗AML患者的2a期临床试验，最低入组20名患者[109] - 截至2024年3月15日，21名患者接受治疗，其中20名（95%）有不良/高危细胞遗传学特征，1名（5%）有中度细胞遗传学特征，19名（90.5%）患者年龄超过60岁[112] - 45mg QW安全队列的缓解率为10%，60mg QW队列的缓解率为20%，60mg（2x30mg BIW）队列的缓解率为50%[117] - 所有剂量水平下67%的患者骨髓原始细胞减少50%或更多[117] - 确定生物标志物的患者在最佳剂量水平（30mg BIW）的缓解率为100%，所有剂量水平的缓解率为57%[117] - 2023年第四季度，评估SLS009治疗r/r PTCL的1b/2期试验首例患者给药，预计2024年第二季度公布初步数据[117][118] - 2024年3月，公司与BeiGene合作开展SLS009和Brukinsa联合治疗r/r DLBCL的试验，1b期入组6 - 18名患者，2期约入组45名患者[119] - SLS009在四个临床前体外研究细胞系中的三个抑制癌细胞生长90% - 100%[120] - SLS009联合olaparib使小鼠平均肿瘤生长降低72.3%，单独使用SLS009降低40.4%，单独使用olaparib降低30.2%[121] GPS药物特性及市场情况 - GPS靶向的WT1蛋白在约20种癌症类型中，至少50%的肿瘤病理标本细胞中可检测到[31][32] - 激活的GPS细胞毒性CD8 T细胞能够杀死10 - 20个WT1阳性癌细胞[35] - GPS有潜力作为单药或与其他免疫治疗药物联合治疗多种血液癌症和实体瘤[42] - GPS与其他主动免疫或疫苗方法相比，具有异源肽、多价寡肽混合物等潜在关键差异化因素[41] - 公司选择AML作为GPS的主要适应症，因AML可通过标准治疗达到完全缓解，且复发/难治性AML有高度未满足医疗需求[46] - Delvelnsight报告预计到2030年底AML全球市场规模达50.9亿美元，2018 - 2030年复合年增长率为21.85%[44] - 2022年美国每年新诊断AML患者约20050人，其中约36%（约7500人）接受二线治疗，欧盟主要市场约6520人，日本约3482人[44] - 约50%二线治疗患者达到完全缓解（CR2），相关主要市场适合GPS的临床患者约8750人[44] - AML初始试点临床试验中，9例新诊断AML患者接受GPS治疗后中位总生存期至少35个月，60岁及以上患者（n = 5）中位总生存期至少33个月（自GPS给药）或约43个月（自初始诊断）[49] - 该AML研究中所有患者诊断后平均随访时间为30个月，8例测试免疫反应患者中7例（87.5%）有WT1特异性免疫反应[49][50] 公司合作与许可协议 - 公司与3D Medicines签订许可协议，截至2024年3月15日已收到1050万美元前期和里程碑付款，许可协议下还有1.915亿美元潜在未来开发、监管和销售里程碑款项[19] - 公司与MSK的许可协议规定，每年支付最低特许权使用费0.1百万美元，2016年起连续三年每年支付研究资金成本0.2百万美元，达到特定里程碑最高支付17.4百万美元，每个额外专利许可产品最高支付2.8百万美元[128] - 3D Medicines需支付公司750万美元一次性预付款及最高1.945亿美元里程碑付款[134] - 3D Medicines按GPS许可产品在其区域年净销售额的高个位数至低两位数支付分层特许权使用费[135] - 公司与3D Medicines在2021年3月和6月分别达成技术转让里程碑各获100万美元，2022年3月获IND批准获100万美元，协议还有1.915亿美元潜在里程碑付款[140] - 公司与GenFleet Therapeutics达成协议，需支付1000万美元初始费用（450万美元已付，550万美元待付）、最高4800万美元开发和监管里程碑付款及最高9200万美元销售里程碑付款[144] - 公司按CDK9许可产品在其区域年净销售额的低个位数至高个位数向GenFleet支付分层特许权使用费[145] 公司生产与运营 - 公司GPS药物物质肽的唯一CMO是Polypeptide Group，药物产品的唯一CMO是Lyophilization Services of New England, Inc. [151] - 2023年第三季度公司与FDA就GPS潜在BLA的CMC部分举行C类会议并获积极指导[152] - 2022年10月公司与GenFleet签订临床供应协议，由GenFleet供应SLS009及相关产品[153] - 公司可能在北美和欧洲建立商业化基础设施，也会寻求战略合作伙伴[154] 公司知识产权情况 - 公司通过多种方式保护知识产权，美国专利期限一般为自非临时专利申请最早提交日起20年[158][159] - 专利期限延长最长可达5年，且自产品获批日起总期限不超14年，仅一个适用专利可延长[160] - 公司与MSK共同拥有的专利申请若获批预计2040年到期，从MSK获许可的多项专利和申请预计2024 - 2037年到期[161][162][163] - 从GenFleet获许可的覆盖SLS009的专利预计2038年到期，相关盐和多晶型专利预计2040年到期[168] 公司竞争情况 - 公司在肿瘤治疗市场面临来自大、中型公司及新兴公司的竞争，如AML领域有AbbVie/Genentech等竞争对手[164][165][166] 公司人员情况 - 截至2024年3月1日，公司有16名全职员工，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[172] - 截至2024年3月1日，公司员工中56%为女性，25%为种族或族裔少数群体，62%有高等学位[173] - 公司董事会6名成员中有2名女性，包括主席[173] 公司产品审批相关 - GPS单药治疗AML若REGAL临床试验数据积极，公司将向FDA提交BLA；SLS009将通过提交NDA寻求营销批准[177] - 药物或生物制品候选产品在美国上市需经过临床前测试、提交IND申请、进行人体临床试验等多道程序[179] - 产品获批过程需大量时间、精力和资金，公司不能确保产品及时获批[178] - 公司提交的IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天内明确授权或提出安全问题[181] - 临床试验结果