公司财务状况与融资需求 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，预计未来仍会继续亏损且亏损将增加[6] - 公司需大量额外融资来开发产品候选药物和实施运营计划，否则可能影响产品开发和商业化[7] - 2022年和2021年公司净亏损分别为4620万美元和4230万美元，截至2022年12月31日累计亏损1.493亿美元[131] - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和投资为7910万美元[132] - 2020年10月公司完成首次公开募股，发行690万股普通股，净收益9340万美元[132] - 公司预计2023年2月私募配售所得款项及Kaken许可协议项下1500万美元预付款，足以支付至少12个月运营和债务[133] - 截至2022年12月31日，公司在贷款协议项下有500万美元未偿还[203] - 1000万美元的第二笔贷款承诺于2022年12月31日到期[203] 核心产品依赖风险 - 公司目前仅依赖产品候选药物tildacerfont，若其开发、获批和商业化遇阻，业务将受重大损害[8] tildacerfont临床试验结果 - 在12周的2a期概念验证临床试验中，tildacerfont使经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）成年患者关键疾病指标激素水平降低约80%[23] - 超过200名受试者在八项已完成的临床试验中使用tildacerfont，未报告与药物相关的严重不良事件（SAEs）[23] - 12周临床试验中，基线肾上腺激素水平高的患者60%实现ACTH正常化，40%在第三个月实现A4正常化[25] - 基线肾上腺激素水平高的患者使用tildacerfont后，疾病驱动激素水平平均降低约80%[25] - 基线A4正常或接近正常且使用超生理剂量糖皮质激素的患者，其糖皮质激素剂量比基线肾上腺激素水平高的患者约高44%[25] - 替达塞丰已在八项完成的临床试验、超200名受试者中进行评估，耐受性良好且无药物相关严重不良事件[47] - 临床前研究显示，替达塞丰对CRF1受体的选择性比其他测试受体高1000倍以上[47] - 基于临床前数据，预计替达塞丰剂量低于400mg时可实现至少90%的受体占有率[47] - 公司对经典CAH成年患者开展两项2a期临床试验，共26名独特患者接受tildacerfont治疗，结果显示该药或可降低雄激素水平并减少糖皮质激素剂量[50][51] - SPR001 - 201试验中，tildacerfont使地塞米松水平约增加两倍，公司随后将使用地塞米松治疗的患者从疗效分析中剔除[51] - SPR001 - 201试验入组患者中，基线肾上腺激素高度升高患者平均每日氢化可的松剂量约25mg，超生理剂量糖皮质激素且A4正常或接近正常患者平均每日剂量36mg，比前者高44%[54] - SPR001 - 201试验中，tildacerfont最低评估剂量200mg每日一次的激素变化与高剂量相当，每日两次给药未比每日一次给药带来更大激素降低[56] - SPR001 - 201试验中，一名有TART睾丸肿块的经典CAH患者服用tildacerfont六周后肿瘤大小减小25%[58] - SPR001 - 201试验中，tildacerfont在高达每日1000mg剂量下耐受性良好，无药物相关严重不良事件，最常见不良事件为头痛，最高剂量1000mg每日一次时观察到一例一级肝脏相关不良事件[59] - SPR001 - 202试验评估每日400mg tildacerfont降低疾病驱动激素的能力，地塞米松治疗患者被排除在药效学活动总结之外[61] - SPR001 - 202试验中，基线肾上腺激素高度升高患者的ACTH、17 - OHP和A4平均最大降低约80%，60%患者实现ACTH水平正常化，40%患者在第三个月实现A4水平正常化[62] - SPR001 - 202试验中，激素水平在两周时即开始降低，且在12周给药期间持续降低[62] - 一名患者停药前ACTH、17 - OHP和A4分别降低99%、82%和68%[64] - 基线肾上腺激素水平高的患者，补充tildacerfont使激素水平降低约80%[66] - tildacerfont在超过200名受试者的八项临床试验中耐受性良好，但在成人经典CAH的2a期试验中，一名患者服用1000mg/日14天后出现一级肝脏相关不良事件[163][164] - 每日总剂量600mg及以下患者未观察到肝酶升高超过正常上限三倍的情况，600mg约为成人经典CAH建议治疗剂量的三倍[164] tildacerfont临床试验计划与进度 - CAHmelia - 203安慰剂对照双盲2b期临床试验预计2023年下半年公布topline结果，CAHmelia - 204 2b期临床试验预计2024年下半年公布topline结果[23] - CAHptain试验预计2023年下半年出青少年（队列1和2）的topline数据[25][28][30] - P.O.W.E.R.试验预计2023年上半年出topline结果[29] - 公司计划开展P.O.W.E.R. 2期概念验证临床试验，评估替达塞丰200mg QD治疗多囊卵巢综合征和肾上腺雄激素升高患者的安全性和有效性，预计2023年上半年公布topline结果[31] - CAHmelia - 203试验预计2023年下半年出topline结果，CAHmelia - 204试验预计2024年下半年出topline结果[27][29] - 公司唯一候选产品tildacerfont的两项2b期临床试验，预计分别于2023年下半年和2024年下半年出topline结果[134] - 预计2023年下半年获得2期开放标签临床试验青少年组的顶线数据，2023年上半年获得2期概念验证临床试验的顶线结果[135] - CAHmelia - 203试验将招募约72名A4水平升高患者，安慰剂对照治疗期剂量为50mg、100mg或200mg，持续12周[67] - CAHmelia - 204试验将招募约90名患者，第一部分随机接受200mg tildacerfont或安慰剂24周，第二部分全部接受200mg tildacerfont 52周[68] - CAHmelia - 204试验主要终点是第24周糖皮质激素剂量降低≥5mg/天氢化可的松当量的患者比例[69] - CAHptain试验队列1和2各招募最多5名11 - 17岁患者，队列3招募最多10名2 - 10岁患者[71] - P.O.W.E.R.试验主要终点是DHEAS从基线的绝对变化，次要终点包括30%或更大幅度降低DHEAS的患者比例[74] - 公司启动了多项临床试验，包括CAHmelia - 203、CAHmelia - 204、儿科经典CAH的2期开放标签试验和女性PCOS的2期概念验证试验[200] 经典CAH疾病情况 - 公司估计美国经典CAH患者总数约为20,000至30,000人[24] - 经典CAH是一种常染色体隐性疾病，患者面临肾上腺危机和死亡风险，目前治疗方法存在局限性和副作用[24] - 大多数发达国家已建立新生儿筛查项目，诊断患者需终身使用类固醇进行疾病管理[24] - 美国患者通常在专科内分泌诊所接受治疗，欧盟多数国家有少数卓越中心负责该患者群体[24] - 全球经典CAH患者市场机会至少约30亿美元[25] - 经典CAH约95%的病例由21 - 羟化酶基因突变导致，约75%的患者会出现盐皮质激素分泌问题[34] - 全球约650万新生儿筛查数据显示，经典CAH发病率约为1/15000活产儿[36] - 经典CAH患者平均寿命减少6.5年，死因中肾上腺危机占42%、心血管疾病占32%、癌症占16%、自杀占10%[36] - 美英经典CAH患者中，仅1/3使用糖皮质激素治疗的患者实现雄激素水平的最佳控制[44] - 儿童约占经典CAH患者总数的20%[71] - 非经典CAH约每1000人中有1例，约5%患者有21 - 羟化酶基因突变[75] - 美国经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者约2 - 3万人，欧盟约5万人，中国约14.5万人[139] 多囊卵巢综合征（PCOS）情况 - 美国约有500万、全球约有1.15亿育龄女性受多囊卵巢综合征（PCOS）影响[28] - PCOS在美国影响近500万女性，全球约1.15亿女性[73] 公司合作与许可协议 - 2023年1月公司与Kaken达成独家许可协议，将获1500万美元预付款[26] - 公司与Kaken达成独家许可协议，将获1500万美元预付款及未来里程碑付款和日本净销售额两位数分层特许权使用费[31] - 2016年5月公司与礼来达成许可协议，支付约80万美元预付款，里程碑付款最高达2300万美元，特许权使用费为全球净销售额的中个位数至接近两位数[77] - 2023年1月5日公司与Kaken达成合作和许可协议，Kaken支付1500万美元预付款，里程碑付款最高约6500万美元，特许权使用费为双位数百分比至25%左右[79] 专利与市场独占权 - 公司从礼来获得至少23项美国及其他国家覆盖tildacerfont物质组成的专利，预计2027年到期；覆盖制造方法的专利预计2029年到期[81] - 公司在美国及其他国家提交的tildacerfont相关专利申请中，6项已在美国获批，5项预计2038年到期，1项预计2039年到期，其余预计2038 - 2042年到期[81] - tildacerfont在美国和欧盟获孤儿药认定，美国有7年市场独占期，符合条件可延至7.5年；欧盟有10年市场独占期，符合条件可延至12年[82] - 若tildacerfont在美国获批，可能有5年新化学实体独占期，与孤儿药独占期并行；在欧盟获批，可能有8年数据独占期和2年市场独占期，有新适应症可额外获1年独占期[82] - 在欧洲经济区，新化学实体获营销授权后可享8年数据独占期和2年市场独占期[124] - 孤儿药获批后可享10年市场独占期，按约定开展试验可延至12年，若不满足条件可减至6年[124] - 公司的tildacerfont已在美国和欧盟获得治疗CAH的孤儿药指定，美国的营销排他期为7年，欧盟为10年，符合条件可分别延长6个月和2年，欧盟排他期也可能减至6年[194][195] - 公司可能为tildacerfont申请治疗女性PCOS亚群的孤儿药指定，若目标患者群体市场机会大于估计，可能无法获得指定或维持相关权益[196] 生产与监管情况 - 公司依靠合同制造组织（CMOs）生产tildacerfont用于临床试验，计划在美、欧、日商业化前与CMOs签订商业制造和供应协议[83] - 公司在美国运营受广泛监管，药物候选产品需获FDA和外国监管机构批准才能合法销售[86] - 新药上市前需完成临床前实验室测试、动物研究等，IND提交后30天若无问题自动生效[90] - 人体临床试验分三个阶段，FDA通常要求两个充分且受控的3期临床试验来批准NDA[92] - 临床进展报告至少每年提交给FDA，严重不良事件需提交书面IND安全报告[94] - NDA提交需支付大量用户费用，特定情况下可获豁免[96] - PREA要求多数药物进行儿科临床试验，除非获延期或豁免[96] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准NDA审查目标为受理后10个月[96] - 罕见病药物可申请孤儿药认定，获首个FDA批准可享7年市场独占权[98] - 孤儿药认定产品可获资金资助、税收优惠和用户费用减免等财务激励[98] - FDA批准NDA前会检查生产设施和临床站点，可能发出批准信或完整回复信[97] - 获批产品可能有使用限制，FDA可能要求进行4期试验或制定REMS[97] - 获FDA批准的药品需持续受其监管，不遵守规定可能导致产品撤市、罚款等后果[100] - FDA可能要求进行上市后测试和监测，发现问题会有负面后果[101] - 公司宣传药品需符合FDA批准内容，违规推广非标签用途会面临处罚[102][103] - FDCA规定新化学实体首获NDA批准者有5年非专利市场独占期，特定NDA或补充申请有3年独占期，孤儿药有7年独占期，儿科独占期可延长6个月[105] - 公司受美国联邦和州的医疗保健法规约束，包括反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔等法律[107][108] - 联邦反回扣法规禁止为诱导购买等提供报酬，意图标准已修改更严格[107] - 联邦虚假索赔法规禁止向联邦政府提交虚假索赔，多家医疗公司因此被起诉[108] - HIPAA及相关法规对医疗欺诈和隐私安全有规定，违规有刑事和民事处罚[108][109] - 联邦医师支付阳光法案要求特定制造商报告向医师等的付款和价值转移信息[108] - 公司商业分销产品需遵守州法律，违规会面临多种处罚[109] - 美国医疗补助药品回扣计划要求制造商支付回扣，多数品牌药和仿制药回扣分别为平均制造商价格的23.1%和13%，创新药总回扣上限为平均制造商价格的100%[114] - 制造商需为符合条件的受益人在医保D部分覆盖缺口期间提供适用品牌药协商价格70%的即时折扣[114] - 美国医保计划扩大资格标准，允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医保覆盖[114] - 《平价医疗法案》规定，制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体需按市场份额分摊年度不可抵扣费用[114] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除《平价医疗法案》中的“个人强制保险”税[116] - 《2022年降低通胀法案》将《平价医疗法案》市场中购买医保的个人补贴延长至2025年计划年度，并从2025年起消除医保D部分的“甜甜圈洞”[116] - 《2011年预算控制法案》规定自2013年4月1日起，医保向供应商的付款每年削减2%，直至2031年，2022年实际削减1%，最后一个财年最高削减4%[117] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减医保向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[117] - 《2022年降低通胀法案》要求美国卫生与公众服务部协商医保覆盖的某些高支出、单一来源药品和生物制品价格，并对医保B部分和D部分中超过通胀率的价格上涨征收回扣，2023财年逐步生效[117] - 违反欧盟通用数据保护条例和英国通用数据保护条例，公司可能面临高达1750万英镑（英国）/2000万欧元（欧盟）的罚款，或4%的年度全球营收（以较高者为准）[119] - 集中审评程序下，上市许可申请评估最长21