文章核心观点 公司举办研发网络研讨会介绍肥胖/代谢领域项目，强调肥胖是多种疾病，现有疗法有局限，公司ARO - INHBE和ARO - ALK7项目有潜力，计划年底前提交CTA并开展临床研究 [4][59][64] 公司情况 公司简介 - 公司是RNAi治疗平台公司，有14个临床阶段资产，涵盖多种治疗领域，有望明年推出首个商业产品 [7] - 公司所有项目基于专有靶向RNAi分子技术平台，旨在通过RNAi机制实现深度持久基因沉默 [8] 研发网络研讨会情况 - 这是夏季系列研发网络研讨会第4场，此前分别是肌肉、心脏代谢、肺部项目，下月将介绍CNS产品组合 [4] - 研讨会目标是深入介绍管线项目、TRiM平台进展，让投资者与团队成员交流并获取外部专家意见 [5] 公司项目计划 - ARO - INHBE和ARO - ALK7项目将在年底前进行监管互动和申报，并尽快开展临床研究 [9] 行业情况 肥胖疾病认知 - 肥胖可能是多种疾病而非单一疾病，不同患者心血管风险与BMI关系存在差异 [14] - 肥胖会导致人暴饮暴食，而非暴饮暴食导致肥胖，应从生物学角度治疗肥胖 [11] 现有治疗手段 - 从20世纪60年代至今，减肥手术和强化生活方式疗法的减肥效果未明显改善，药物治疗在近三四年有显著进展 [12][13] - 现有药物治疗存在部分患者无响应、副作用导致停药、体重反弹、肌肉流失等问题 [14][16][20] 行业需求 - 需要更多不同类型的治疗方法，包括营养疗法、药物疗法和手术疗法，以应对肥胖疾病的不同亚型 [12] - 提高药物的停留时间，改善副作用，开发能维持肌肉质量的治疗方法 [16][21] 公司项目情况 ARO - INHBE项目 - 该项目针对基因INHBE，其表达的激活素E与受体ALK7结合会抑制脂肪分解，导致脂肪堆积和胰岛素抵抗 [24][26] - 人类GWAS研究表明，INHBE功能缺失变异与腹部脂肪减少、代谢疾病风险降低相关 [26] - 临床前研究显示，INHBE敲除小鼠体重增加缓慢、脂肪分解增加，使用INHBE siRNA治疗的小鼠体重增加抑制近20%，脂肪质量积累减少约22%，且不影响瘦肌肉质量 [27][29][30] - 对食蟹猴的研究显示，最高剂量4.5毫克/千克时，循环血清激活素E减少近80%，且效果持续数月 [34] TRiM脂肪平台 - 开发该平台是因为脂肪与代谢疾病相关，且脂肪细胞寿命长，适合RNA治疗 [35] - 该平台是双脂质RNA共轭物，能有效将siRNA递送至脂肪细胞，在小鼠和非人灵长类动物中实现对脂肪组织中基因的深度持久敲低 [36][37][40] - 该平台具有良好的功能组织选择性和安全性 [39][41] ARO - ALK7项目 - 该项目利用TRiM脂肪平台，靶向脂肪细胞中的ALK7受体，抑制其表达可恢复脂肪分解，减少脂肪细胞肥大和内脏脂肪 [44] - 人类GWAS研究表明，ALK7功能缺失等位基因与肥胖和2型糖尿病风险降低相关 [42] - 临床前研究显示，脂肪细胞特异性ALK7敲除小鼠体重增加减少，脂肪质量减少，瘦肌肉质量不受影响；使用ALK7 siRNA治疗的小鼠体重增加抑制近40%，脂肪质量减少50%，且不影响瘦肌肉质量 [45][46][47] - 与标准治疗药物替尔泊肽联用，可恢复全剂量替尔泊肽的体重变化信号，且对瘦肌肉质量影响较小 [53] - 在非人灵长类动物中，单剂量3毫克/千克皮下注射可使脂肪ALK7 mRNA快速减少，深度沉默持续至少四个月 [53] 临床试验设计 - ARO - INHBE和ARO - ALK7的1/2a期研究将在肥胖健康志愿者中进行，先进行单次递增剂量，再进行多次给药 [55][56] - 两项研究都将研究与替尔泊肽联用的效果，观察不同剂量组合对生物标志物和体重的影响 [57] - 主要和次要终点包括评估基因靶点沉默的生物标志物、体重变化、腰围变化、身体成分变化、肝脏脂肪变化以及一系列代谢参数 [58] 问答环节 脂肪损失相关问题 - GLP - 1激动剂的脂肪损失可能来自所有脂肪储存部位，部分研究显示内脏脂肪储存部位可能更受影响 [67] - 初始体重减轻时，脂肪主要从肝脏、内脏脂肪和皮下脂肪依次流失，达到稳定期后，皮下与内脏脂肪比例恢复到治疗前水平 [69] 靶点选择问题 - 目前尚不清楚靶向ALK7受体还是激活素E配体是更好的途径，需要在临床研究中确定；靶向ALK7可能有更广泛的作用 [71] 剂量和敲低问题 - 临床剂量间隔可能参考食蟹猴数据，INHBE可能为每3 - 6个月一次，ALK7可能更长，具体需在1期研究中确定 [79] - ALK7活检组织的敲低阈值至少为50%，目标是达到80% [83] 其他问题 - 患者在治疗中会控制饮食，治疗后应配合更好的饮食和运动计划以扩大健康益处 [74][75] - 与肌生成抑制素和激活素A相比，INHBE和激活素E能显著减少脂肪质量并保留瘦肌肉质量 [87] - 从毒理学角度，应关注脂质参数、血糖控制和肝脏脂肪的变化 [91] - 从遗传学和临床前证据看，抑制激活素E目前未发现对心血管疾病有负面影响，但需密切关注 [94] - 预计2025年下半年可分享生物标志物数据、体重减轻数据和成像数据 [96] - 保留瘦肌肉质量可改善肌肉功能和质量，可通过六分钟步行测试或坐立测试等功能测试来衡量 [98][99] - 若药物能实现两位数的体重减轻，可能作为一线治疗药物或与其他药物联用，未来肥胖治疗可能更注重联合疗法和治疗靶点 [101][102]