文章核心观点 - 美国FDA批准RYBREVANT®与LAZCLUZE™联用一线治疗特定EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该方案是首个且唯一无化疗、多靶点联合方案，疗效优于奥希替尼 [1] 分组1：药物获批信息 - 美国FDA批准RYBREVANT®（amivantamab - vmjw）与LAZCLUZE™（lazertinib）联用，一线治疗经FDA批准检测方法检测出具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者 [1] - 这是RYBREVANT®今年第二个新适应症，此前在2024年3月1日，美国FDA已批准其与化疗（卡铂 - 培美曲塞）联用，一线治疗具有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者 [1][5] 分组2：药物优势及意义 - RYBREVANT®与LAZCLUZE™联用是首个且唯一多靶点、无化疗联合方案，在治疗EGFR突变NSCLC患者方面疗效优于奥希替尼 [1] - 3期MARIPOSA研究显示，该联用方案使疾病进展或死亡风险降低30%（中位无进展生存期[PFS]：23.7个月 vs 16.6个月），中位缓解持续时间（DOR）比奥希替尼长9个月（25.8个月 vs 16.7个月） [1] - 肺癌是全球癌症死亡主要原因，每年导致180万人死亡，NSCLC占所有病例的80 - 85%；EGFR突变NSCLC患者中，25 - 39%因疾病进展和缺乏治疗选择从未接受二线治疗；目前标准护理TKI单药治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者五年生存率低于20%，该联用方案为患者带来新治疗选择 [1] 分组3：药物相关研究 - MARIPOSA研究是一项随机3期研究，纳入1074名患者，评估RYBREVANT®与LAZCLUZE™联用、奥希替尼单药及LAZCLUZE™单药一线治疗局部晚期或转移性NSCLC伴EGFR外显子19缺失或替代突变患者的疗效，主要终点是PFS，次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、DOR等 [6] - MARIPOSA研究结果首次在2023年欧洲肿瘤内科学会大会上展示，近期发表于《新英格兰医学杂志》；2024年美国临床肿瘤学会年会上展示并发表于《肿瘤学年鉴》的结果显示，该联用方案对至少有一个高危特征的患者（占所有EGFR突变NSCLC病例的85%）有显著益处；长期随访数据将于9月在国际肺癌研究协会2024世界肺癌大会上展示 [4] 分组4：药物其他进展 - 6月17日，公司向美国FDA提交了皮下注射用阿美替尼固定组合生物制品许可申请（BLA），基于3期PALOMA - 3研究，初步结果显示皮下注射阿美替尼可使输液相关反应（IRR）降低五倍，且观察到更长的OS、PFS和DOR；8月14日，该申请获美国FDA优先审评指定 [5] - 公司还提交了多项申请，包括2023年11月向美国FDA提交RYBREVANT®与化疗联用治疗奥希替尼治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者的补充BLA，以及向EMA提交相应适应症扩展申请；2024年6月向美国FDA提交RYBREVANT®皮下制剂与LAZCLUZE™联用的BLA，8月获优先审评指定 [9] 分组5：药物临床指南推荐 - 《美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南》推荐，对于局部晚期或转移性NSCLC伴EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变、奥希替尼治疗后疾病进展的患者，阿美替尼（RYBREVANT®）加化疗是首选后续治疗方案；对于新诊断的晚期或转移性EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC初治患者，阿美替尼加卡铂和培美曲塞是首选一线治疗方案；对于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC患者，阿美替尼是后续治疗选择之一 [10] 分组6：药物临床研究 - RYBREVANT®正在多项NSCLC临床试验中进行研究，包括3期MARIPOSA - 2、PAPILLON、PALOMA - 3研究，1期CHRYSALIS、PALOMA研究，1/1b期CHRYSALIS - 2研究，1/2期METalmark、PolyDamas研究，2期PALOMA - 2、SKIPPirr研究等 [10] 分组7：药物介绍 - RYBREVANT®是一种靶向EGFR和MET的全人双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，已在美国、欧洲及其他市场获批单药治疗经FDA批准检测方法检测出具有EGFR外显子20插入突变、铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成年患者；其皮下制剂与重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）共同配制 [7] - LAZCLUZE™是一种口服、第三代、可穿透血脑屏障的EGFR TKI，靶向T790M突变和激活的EGFR突变，同时保留野生型EGFR；2018年，杨森生物技术公司与宇瀚公司达成许可和合作协议开发该药物，2023年3期LASER301研究的疗效和安全性分析发表于《临床肿瘤学杂志》 [12] 分组8：药物获取支持 - 公司提供全面获取和支持信息及资源，帮助患者获取RYBREVANT®和LAZCLUZE™；患者支持计划J&J withMe为患者提供个性化支持，帮助患者开始并持续使用强生药物，还为医疗服务提供者提供支持，包括核实患者保险覆盖情况、提供预先授权和上诉流程信息、进行报销流程教育；患者可联系RYBREVANT withMe获得费用支持、免费个性化一对一支持、资源和社区联系 [13] 分组9：非小细胞肺癌介绍 - 肺癌是全球最常见癌症之一，NSCLC占所有病例的80 - 85%，主要亚型包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌；NSCLC中最常见驱动突变之一是EGFR改变，EGFR突变在西方NSCLC腺癌患者中占10 - 15%，在亚洲患者中占40 - 50%；EGFR外显子19缺失或EGFR L858R突变是最常见EGFR突变；EGFR外显子20插入突变是第三大常见激活EGFR突变；EGFR突变晚期NSCLC患者用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的五年生存率低于20%，EGFR外显子20插入突变患者一线治疗的真实世界五年OS为8%，低于EGFR外显子19缺失或L858R突变患者的19% [14] 分组10：药物不良反应及处理 - 输液相关反应：RYBREVANT®可引起输液相关反应，联用LAZCLUZE™时，MARIPOSA研究中63%患者发生，5%为3级，1%为4级；联用卡铂和培美曲塞时，PAPILLON研究中42%患者发生，1.3%为3级；单药治疗时，CHRYSALIS研究中66%患者发生；应预先用药，通过外周静脉输注，监测症状，根据严重程度中断、降低输注速率或永久停用 [15][16][17] - 间质性肺病/肺炎：RYBREVANT®可导致严重和致命间质性肺病/肺炎，联用LAZCLUZE™时，MARIPOSA研究中3.1%患者发生，1%为3级，0.2%为4级，有1例死亡病例；联用卡铂和培美曲塞时，PAPILLON研究中2.6%患者发生3级；单药治疗时，CHRYSALIS研究中3.3%患者发生，0.7%为3级；应监测症状，疑似时立即停药，确诊后永久停用 [19] - 静脉血栓栓塞事件：RYBREVANT®与LAZCLUZE™联用可导致严重和致命静脉血栓栓塞事件，MARIPOSA研究中36%患者发生，10%为3级，0.5%为4级；治疗前四个月应预防性抗凝，不推荐使用维生素K拮抗剂，监测症状并适当治疗，根据严重程度停药和恢复用药 [20][21] - 皮肤不良反应：RYBREVANT®可引起严重皮疹等皮肤不良反应，联用LAZCLUZE™时，MARIPOSA研究中86%患者发生皮疹，26%为3级；联用卡铂和培美曲塞时，PAPILLON研究中89%患者发生皮疹，19%为3级；单药治疗时，CHRYSALIS研究中74%患者发生皮疹，3.3%为3级；应指导患者限制阳光暴露，使用润肤霜，根据严重程度采取预防和治疗措施，必要时停药 [23][24] - 眼部毒性：RYBREVANT®可导致眼部毒性，联用LAZCLUZE™时，MARIPOSA研究中16%患者发生，0.7%为3或4级；联用卡铂和培美曲塞时，PAPILLON研究中9%患者发生；单药治疗时，CHRYSALIS研究中0.7%患者发生角膜炎，0.3%患者发生葡萄膜炎；应及时转诊眼科医生，根据严重程度停药 [26][27] - 胚胎 - 胎儿毒性：基于作用机制和动物模型研究，RYBREVANT®和LAZCLUZE™可对孕妇胎儿造成伤害，应建议有生育潜力女性在治疗期间和停药后一段时间内采取有效避孕措施 [28] 分组11：药物相互作用 - 应避免LAZCLUZE™与强和中度CYP3A4诱导剂联用，考虑使用无CYP3A4诱导潜力的替代药物；监测与CYP3A4或BCRP底物相关不良反应 [34] 分组12：公司介绍 - 强生公司认为健康就是一切，凭借医疗保健创新实力，致力于预防、治疗和治愈复杂疾病，提供更智能、侵入性更小的治疗方法和个性化解决方案；通过创新药物和医疗技术专业知识，在医疗保健解决方案全领域进行创新，为人类健康带来突破 [35]