文章核心观点 - 强生公司公布的3期MARIPOSA研究长期随访数据显示，与奥希替尼单药治疗相比，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™一线治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在长期疗效上具有优势，且安全性与各单药治疗的安全性一致 [1] MARIPOSA研究 - MARIPOSA研究是一项随机3期研究，共纳入1074名患者，评估RYBREVANT®联合LAZCLUZE™、奥希替尼单药和LAZCLUZE™单药一线治疗局部晚期或转移性NSCLC伴EGFR外显子19缺失或L858R替代突变患者的疗效，主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、第二次无进展生存期（PFS2）和颅内PFS [3] RYBREVANT®药物信息 - RYBREVANT®是一种完全人源化双特异性抗体，靶向EGFR和MET，具有免疫细胞导向活性，已在美国、欧洲和其他市场获批单药治疗经FDA批准检测方法检测到EGFR外显子20插入突变、且在铂类化疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成年患者，也获批与化疗联合用于一线治疗上述患者 [4] - 2024年8月，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™经美国FDA优先审评后获批，用于一线治疗EGFR突变的NSCLC患者；强生公司已向欧洲药品管理局（EMA）提交了LAZCLUZE™联合RYBREVANT®的上市许可申请（MAA）和II类适应症扩展申请 [1][5] - 2023年11月，强生公司向美国FDA提交了RYBREVANT®联合化疗治疗在奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者的补充生物制品许可申请（sBLA），该适应症于2024年8月在欧洲获批 [5] - 2024年6月，强生公司向美国FDA提交了皮下注射剂型RYBREVANT®联合LAZCLUZE™用于目前所有已获批或已提交申请的静脉注射（IV）RYBREVANT®适应症的生物制品许可申请（BLA），并向EMA提交了RYBREVANT®上市许可扩展申请 [6] - NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（NCCN指南）推荐，对于局部晚期或转移性NSCLC伴EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变、在奥希替尼治疗后疾病进展的患者，RYBREVANT®联合化疗是首选后续治疗方案；对于新诊断的晚期或转移性EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC初治患者，RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞是首选一线治疗方案 [6] - RYBREVANT®正在多项NSCLC临床试验中进行研究，包括MARIPOSA - 2、PAPILLON、PALOMA - 3等多项研究 [6][7] LAZCLUZE™药物信息 - 2018年，杨森生物技术公司与宇瀚公司达成许可和合作协议，共同开发LAZCLUZE™；它是一种口服、第三代、可穿透血脑屏障的EGFR TKI，靶向T790M突变和激活的EGFR突变，同时保留野生型EGFR；2023年，3期LASER301研究中关于LAZCLUZE™疗效和安全性的分析发表在《临床肿瘤学杂志》上 [8] 非小细胞肺癌行业信息 - 肺癌是全球最常见的癌症之一，NSCLC占所有肺癌病例的80 - 85%，主要亚型包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌；NSCLC中最常见的驱动突变之一是EGFR改变，EGFR突变在西方NSCLC腺癌患者中占10 - 15%，在亚洲患者中占40 - 50%；EGFR外显子19缺失或L858R突变是最常见的EGFR突变；接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的所有晚期NSCLC和EGFR突变患者的五年生存率低于20%；EGFR外显子20插入突变是第三大常见的激活EGFR突变，该突变患者在一线治疗中的真实世界五年总生存率为8%，低于EGFR外显子19缺失或L858R突变患者的19% [9] 研究结果 疗效结果 - 约三年随访时，与奥希替尼单药治疗相比，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™治疗显示出更优的总生存（OS）趋势；三年时（中位随访31.1个月），接受RYBREVANT®联合LAZCLUZE™治疗的患者中有61%存活，而接受奥希替尼治疗的患者中这一比例为53%（中位OS无法估计 vs 37.3个月；风险比[HR]，0.77；[95%置信区间[CI]，0.61 - 0.96]；名义P = 0.019） [1] - 三年时，与奥希替尼相比，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™显示出改善中枢神经系统疾病控制的趋势（HR，0.82；[95% CI，0.62 - 1.09]；名义P = 0.165）；三年时，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™的颅内PFS是奥希替尼的两倍（分别为38% vs 18%） [1] - 三年时，与奥希替尼相比，更多接受RYBREVANT®联合治疗的患者仍在接受治疗（分别为40% vs 29%；HR，0.80；[95% CI，0.68 - 0.96]；名义P = 0.014）；三年随访时，更多接受RYBREVANT®和LAZCLUZE™治疗的患者未开始后续治疗（分别为45% vs 32%；HR，0.77；[95% CI，0.65 - 0.93]；名义P = 0.005）；首次后续治疗后的无进展生存率，RYBREVANT®联合治疗组为57%，奥希替尼组为49%（HR，0.73；[95% CI，0.59 - 0.91]；名义P = 0.004） [1] 安全性结果 - MARIPOSA研究中，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™治疗相关不良事件导致所有研究治疗停药的比例为10%，两组间间质性肺病（包括肺炎）的发生率均低于3% [1] - RYBREVANT®可能导致输液相关反应、间质性肺病/肺炎、静脉血栓栓塞事件、皮肤不良反应、眼部毒性、胚胎 - 胎儿毒性等不良反应，不同联合用药方案下各不良反应的发生率和严重程度有所不同 [10][13][15][18][22][24] - MARIPOSA试验中，421名接受RYBREVANT®联合LAZCLUZE™治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）包括皮疹（86%）、指甲毒性（71%）等；最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）包括白蛋白降低（8%）、钠降低（7%）等；严重不良反应发生率为49%，致命不良反应发生率为7% [25][26][27] - PAPILLON试验中，151名接受RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）包括皮疹（90%）、指甲毒性（62%）等；最常见的3 - 4级实验室异常（≥2%）包括白蛋白降低（7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（4%）等；严重不良反应发生率为37%，致命不良反应发生率为4.6% [27][28] - CHRYSALIS试验中，129名接受RYBREVANT®单药治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）包括皮疹（84%）、输液相关反应（64%）等；最常见的3 - 4级实验室异常（≥2%）包括淋巴细胞减少（8%）、白蛋白降低（8%）等；严重不良反应发生率为30%，致命不良反应发生率为2.3% [28][29] 药物相互作用 - 应避免LAZCLUZE™与强和中度CYP3A4诱导剂同时使用，可考虑使用无CYP3A4诱导潜力的替代药物；应按照CYP3A4或BCRP底物批准产品标签中的建议，监测与CYP3A4或BCRP底物相关的不良反应 [30] 强生公司信息 - 强生公司认为健康就是一切，凭借其在医疗创新方面的优势，致力于构建一个复杂疾病可预防、治疗和治愈的世界，通过创新药物和医疗技术领域的专业知识，有能力在医疗保健解决方案的全领域进行创新，为人类健康带来突破 [31]