文章核心观点 - 公司将在2024年ESMO大会上公布ALKOVE - 1和ARROS - 1临床试验的1期更新数据，NVL - 655和zidesamtinib在经大量预处理患者群体中的持久活性支持其在早期治疗线的2期研究，公司还将分享zidesamtinib颅内活性的临床前新数据 [1][3] 会议信息 - 公司计划于2024年9月14日上午8:30（美国东部时间）/下午2:30（中欧夏令时）在ESMO口头报告后举行电话会议，可通过线上注册直播或拨打电话参会，相关幻灯片和视频直播将在公司网站投资者板块发布，回放和幻灯片将存档30天 [1][18][19] ALKOVE - 1试验1期更新数据 基本信息 - 标题为“Phase 1/2 ALKOVE - 1 study of NVL - 655 in ALK - positive solid tumors”，展示编号1253O，属于NSCLC metastatic会议类别，将于2024年9月14日上午9:30 - 9:40（中欧夏令时）在巴塞罗那礼堂2厅展示，演讲者为Alexander Drilon [4] 背景 - NVL - 655是强效、可穿透血脑屏障的ALK选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在解决前代ALK TKIs的关键局限，对多种ALK融合和耐药突变有临床前活性，可避免与神经毒性相关的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制 [4] 方法 - 全球ALKOVE - 1试验1期（NCT05384626）招募经预处理的晚期ALK阳性实体瘤患者，主要目标是选择推荐的2期剂量（RP2D）、评估安全性和疗效（RECIST 1.1，研究者评估） [5] 结果 - 截至2024年3月23日数据截止日期，133名患者（131名NSCLC，2名其他）在1期接受NVL - 655治疗（15 - 200 mg口服，每日一次），患者均接受过大量预处理，中位接受过3种（范围：1 - 8）先前抗癌疗法 [5] - 未达到最大耐受剂量，选择150 mg每日一次作为RP2D，安全性良好，活性和暴露量超过ALK耐药突变的靶向疗效阈值，最常见治疗相关不良事件（TRAEs）为ALT升高（33%）、AST升高（29%）、便秘（15%）、恶心（12%）和味觉障碍（11%），2%患者因TRAEs停药 [6] - ALK + NSCLC可评估反应患者中，所有剂量的客观缓解率（ORR）为38%（39/103），中位缓解持续时间（DOR）为9.2个月（95% CI：6.9，NE），DOR > 6个月的比例为79%（95% CI：56，91），150 mg剂量的ORR为39%（15/38），观察到CNS活性，包括经lorlatinib治疗患者的CNS转移完全缓解 [7] 结论 - NVL - 655在经大量预处理的ALK阳性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和持久性，安全性良好，与ALK选择性、TRK保留设计一致，2期入组正在进行，旨在为先前治疗过的患者进行注册 [8] ARROS - 1试验1期更新数据 基本信息 - 标题为“Phase 1/2 ARROS - 1 study of zidesamtinib (NVL - 520) in ROS1 fusion - positive solid tumors”，展示编号1256MO，属于NSCLC metastatic会议类别，将于2024年9月14日上午10:25 - 10:30（中欧夏令时）在桑坦德礼堂5厅展示，演讲者为Benjamin Besse [9] 背景 - Zidesamtinib是可穿透血脑屏障、保留TRK的高选择性ROS1 TKI，对多种ROS1融合和耐药突变（包括G2032R）有活性 [9] 方法 - 全球ARROS - 1试验1期（NCT05118789）招募经大量预处理的晚期/转移性ROS1阳性实体瘤患者，主要目标是选择RP2D并评估安全性和疗效（RECIST 1.1，研究者评估） [10] 结果 - 截至2024年3月12日数据截止日期，104名患者（99名NSCLC，5名其他）在1期接受zidesamtinib治疗（25 - 150 mg口服，每日一次），患者均接受过大量预处理，中位接受过3种（范围：1 - 11）先前抗癌疗法，包括任何ROS1 TKI（99%） [11] - 选择100 mg每日一次作为RP2D，未观察到安全性或疗效的剂量关系，未发生剂量限制性毒性或因TRAEs停药，TRAEs导致5.8%患者剂量降低，最常见TRAEs为外周水肿（18%）和转氨酶升高（12%），TRAEs ≥ 3级的比例为7.7% [12] - 73名ROS1阳性NSCLC可评估反应患者中，任何先前ROS1 TKI治疗患者的ORR为38%（28/73），中位DOR未达到（95% CI：10.2，NE），DOR > 6个月的比例为85%（95% CI：64，94），DOR > 12个月的比例为69%（95% CI：45，84），在已知ROS1 G2032R患者中，未接受过repotrectinib治疗患者的ORR为65%（11/17），中位DOR为15.8个月（6，NE），接受过repotrectinib治疗患者的ORR为38%（3/8），有可测量颅内（IC）转移且接受过≥2种先前ROS1 TKI治疗患者的IC - ORR为57%（4/7），IC - DOR范围为1.9+ - 17.3+个月，无IC进展 [12] 结论 - Zidesamtinib在经预处理的ROS1阳性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和持久性，安全性良好，与高ROS1选择性和TRK保留设计一致，2期入组正在进行，旨在为未接受过TKI治疗和接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者进行注册 [13] Zidesamtinib临床前颅内活性研究 基本信息 - 标题为“Profiling of Zidesamtinib and Other ROS1 Inhibitors in an Intracranial CD74 - ROS1 G2032R Preclinical Model”，展示编号8P，摘要编号4811，现场海报展示日期为2024年9月15日，演讲者为Anupong Tangpeerachaikul [14] 背景 - 克唑替尼、恩曲替尼和repotrectinib（仅美国）被批准用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌，ROS1 G2032R耐药突变和脑转移分别在约40%和50%克唑替尼治疗进展患者中出现，限制了反应的深度和持久性，ROS1选择性TKI zidesamtinib和双TRK/ROS1 TKIs repotrectinib和taletrectinib已报告对ROS1 G2032R有临床活性和颅内活性，不良事件谱不同 [14] 方法 - 将Ba/F3 CD74 - ROS1 G2032R荧光素酶细胞植入Balb/c裸鼠脑内，小鼠口服TKIs治疗25天，每日一次或两次，每周1 - 2次通过生物发光成像（BLI）监测脑肿瘤，终点时收集血浆和脑样本进行药代动力学分析 [15] 结果 - Zidesamtinib（3 mg/kg，每日两次）在第25天前将CD74 - ROS1 G2032R脑肿瘤抑制至初始BLI信号的<5%，repotrectinib（15或75 mg/kg，每日两次）和taletrectinib（100 mg/kg，每日一次）在第8天前抑制脑肿瘤，但随后肿瘤复发并最终超过初始BLI信号300 - 3000%，第8天从repotrectinib（15 mg/kg，每日两次）切换至zidesamtinib（3 mg/kg，每日两次）可将脑肿瘤抑制至初始BLI信号的<15%，所有TKIs均达到接近或高于其报告的临床血浆暴露量，zidesamtinib脑暴露量超过其体外ROS1 G2032R IC50但未超过TRKB IC50，而repotrectinib脑暴露量超过其TRKB IC50但未超过ROS1 G2032R IC50 [16] 结论 - 在该临床前模型中，zidesamtinib在临床相关血浆浓度下比repotrectinib和taletrectinib显示出更持久的颅内活性，从repotrectinib切换至zidesamtinib可改善临床前颅内活性，对ROS1 G2032R的临床前活性（包括在脑内）以及TRK保留设计支持zidesamtinib作为潜在的同类最佳ROS1选择性疗法 [17] 药物及试验介绍 NVL - 655及ALKOVE - 1试验 - NVL - 655是新型可穿透血脑屏障的ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK抑制剂的局限，对耐药肿瘤有活性，可穿透中枢神经系统，避免TRK抑制，已获得突破性疗法认定和孤儿药认定，目前正在ALKOVE - 1试验2期进行评估，该试验1期已完成，2期旨在为接受过TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者进行注册，并对未接受过TKI治疗的患者进行初步研究 [20][21][22] Zidesamtinib及ARROS - 1试验 - Zidesamtinib是新型可穿透血脑屏障的ROS1选择性抑制剂，旨在克服现有ROS1抑制剂的局限，对耐药肿瘤有活性，可穿透中枢神经系统，避免TRK抑制，已获得突破性疗法认定和孤儿药认定，目前正在ARROS - 1试验进行研究，该试验1期已完成，2期旨在为未接受过TKI治疗和接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者进行注册 [23][24] 公司介绍 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注为癌症患者开发精准靶向疗法，利用化学和基于结构的药物设计专业知识，开发创新小分子药物，有针对ROS1阳性、ALK阳性和HER2改变的非小细胞肺癌的研究候选药物及多个发现阶段研究项目 [25]