文章核心观点 - SELLAS Life Sciences Group, Inc. 宣布了其新型 CDK9 抑制剂 SLS009 在 ASXL1 突变型实体癌中的高疗效数据，表明 ASXL1 突变是预测 SLS009 在实体癌中疗效的关键生物标志物 [1][4][5] 研究背景与方法 - 基于 ASXL1 突变的生物学机制、AML 临床试验结果以及某些实体癌中 ASXL1 突变的常见性，公司进行了实验和分析，以探索 ASXL1 突变在特定实体癌中的频率及其对 SLS009 疗效的预测作用 [2] - 实验使用患者来源的细胞系 (PDCs)，通过不同浓度的 SLS009 处理，并测定每个细胞系的抑制浓度 (IC50)，所有细胞系均分析了 ASXL1 突变和其他遗传标记 [2] - 高疗效定义为 IC50 < 100 nM，显著低于有效化合物的标准阈值 (IC50 < 1,000 nM)，该阈值基于患者中观察到的 SLS009 持久浓度 (~400 nM) [2] - 实验包括未处理的细胞系作为阴性对照，以及使用不同浓度的 revumenib (用于血液恶性肿瘤的药物) 作为活性阴性对照，正对照使用不同浓度的 staurosporine (一种标准控制化合物，用于激酶抑制剂) [3] 研究结果 - 在 CRC MSI-H 中，ASXL1 突变在 7/12 (58%) 的 PDCs 中被观察到，与预测的频率 (~55%) 一致 [4] - 在 NSCLC 中，ASXL1 突变在 2/6 (33%) 的细胞系中被观察到，高于预测的 2.6% [4] - 总体上，在 18 个研究的实体癌细胞系中，9 个细胞系中记录了 ASXL1 突变，9 个细胞系中未记录 ASXL1 突变 [4] - 在 ASXL1 突变的细胞系中，6/9 (67%) 的实体癌细胞系表现出高 SLS009 疗效 (IC50 <100 nM)，而在非 ASXL1 突变的癌症中，0/9 (0%) 的细胞系表现出高 SLS009 疗效 [4] - 在 CRC MSI-H 中，4/7 (57%) 的 ASXL1 突变细胞系表现出高疗效 (IC50 <100 nM)，而在 0/5 (0%) 的非 ASXL1 突变细胞系中未观察到高疗效 [4] - 在 NSCLC 中，2/2 (100%) 的 ASXL1 突变细胞系表现出高疗效 (IC50 <100 nM)，而在 0/4 (0%) 的非 ASXL1 突变细胞系中未观察到高疗效 [4] - 在任何浓度的 revumenib 处理的细胞系中均未观察到活性 [4] - SLS009 在 5/9 的细胞系中优于正对照 staurosporine [4] 公司声明与未来计划 - 公司高级副总裁兼首席开发官 Dr. Dragan Cicic 表示，这些发现非常令人鼓舞，验证了公司开发靶向实体瘤疗法的方法，并确认了 ASXL1 突变作为实体癌中药物反应潜在生物标志物的首次研究 [4] - 公司已申请临时专利保护，以使用 ASXL1 突变作为预测诊断，根据临床数据和生物学选择可能受益的癌症患者 [5] 公司简介 - SELLAS 是一家专注于开发针对广泛癌症适应症的新型疗法的晚期临床生物制药公司 [6] - 公司的主要产品候选物 GPS 是从 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 获得许可的，针对 WT1 蛋白，该蛋白存在于多种肿瘤类型中 [6] - 公司还在开发 SLS009，这是一种潜在的同类最佳小分子 CDK9 抑制剂，与其他 CDK9 抑制剂相比，毒性降低，效力增加 [6]