文章核心观点 - Atossa Therapeutics公司宣布其Phase 2 KARISMA-Endoxifen试验的完整结果，显示低剂量(Z)-endoxifen在减少乳腺密度（MBD）方面具有显著效果，且安全性良好，有望成为预防乳腺癌的新疗法 [1][3][4] 试验设计与结果 - 试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了240名40-55岁的未绝经女性，分为安慰剂组、1 mg和2 mg每日口服(Z)-endoxifen组，持续六个月 [2] - 1 mg剂量(Z)-endoxifen使MBD减少17.3个百分点（p<0.01），2 mg剂量减少23.5个百分点（p<0.01），而安慰剂组仅减少0.27个百分点 [3] - 1 mg和2 mg剂量的(Z)-endoxifen血浆浓度分别为4.8 ng/mL和9.7 ng/mL，显示低剂量即可达到显著效果 [3] - 1 mg剂量与安慰剂组在不良事件方面无显著差异，而2 mg剂量伴随较高频率的热潮红、夜间盗汗和阴道分泌物 [3] (Z)-Endoxifen的潜在应用 - (Z)-endoxifen是一种强效的选择性雌激素受体调节剂（SERM），具有抑制雌激素受体和可能导致其降解的作用，已在肿瘤对其他激素治疗产生耐药性的患者中显示出疗效 [6] - (Z)-endoxifen还显示出对PKCβ1（一种已知的致癌蛋白）的靶向作用，并且在临床可达到的血浆浓度下具有抗雌激素效应 [6] - 与标准治疗如他莫昔芬相比，(Z)-endoxifen在骨 agonistic 效应方面相似或更强，且几乎没有子宫内膜增殖效应 [6] 公司研发进展 - Atossa正在开发一种专有的口服(Z)-endoxifen制剂，通过胶囊形式绕过胃部，以避免胃酸将(Z)-endoxifen转化为无效的(E)-endoxifen [7] - (Z)-endoxifen目前正在进行五项Phase 2试验，包括健康女性、导管原位癌女性以及ER+/HER2-乳腺癌女性的研究 [8] - Atossa的(Z)-endoxifen受四项已颁发的美国专利和多项待批专利申请保护 [8] 行业背景 - 乳腺密度（MBD）是乳腺癌的独立风险因素，不仅使肿瘤在乳腺X线摄影中难以检测，还与疾病发生率增加相关 [4] - KARISMA-Endoxifen试验结果与他莫昔芬的先前研究结果一致，显示在较低血浆浓度和较少副作用的情况下，MBD减少效果相当，强调了(Z)-endoxifen作为更安全、更有针对性的替代疗法的潜力 [4]