文章核心观点 - iTeos公司公布A2A受体拮抗剂inupadenant临床、转化和临床前数据，虽A2A - 005试验中RP2D初始信号积极，但未达足够临床活性水平，公司决定不再优先投入，将资源聚焦其他项目 [1][2] 临床数据 A2A - 005试验剂量递增部分 - 截至2024年10月29日数据截止，基于36名符合安全和疗效评估的患者，患者接受40mg、60mg或80mg的inupadenant与卡铂/培美曲塞联合治疗，所有患者至少随访6个月 [3] - 安全性主要终点显示，inupadenant与卡铂/培美曲塞联用安全可控，无剂量依赖性毒性 [4] - 客观缓解率（ORR）次要终点方面，所有患者为63.9%（40mg组53.3%、60mg组66.7%、80mg组73.3%） [4] - 无进展生存期（mPFS）次要终点方面，所有患者为7.7个月（40mg组5.6个月、60mg组6.6个月，80mg组未达到） [4] - 探索性生物标志物CXCL13被inupadenant恢复，PFS大于6个月的患者恢复动力学更快 [4] - 截至数据截止，8名患者仍在接受治疗（40mg组1名、60mg组1名、80mg组6名），中位随访时间为9.7个月（40mg组10.6个月、60mg组13.1个月、80mg组8.2个月） [4] 不同剂量响应指标 | 响应指标 | Inupadenant 40mg + 卡铂/培美曲塞 BID (N = 15) | Inupadenant 60mg + 卡铂/培美曲塞 BID (N = 6) | Inupadenant 80mg + 卡铂/培美曲塞 BID (N = 15) | 总体 (N = 36) | | --- | --- | --- | --- | --- | | ORR, % | 53.3% | 66.7% | 73.3% | 63.9% | | n (95% CI) | n = 8 (26.6–78.7) | n = 6 (22.3–95.7) | n = 15 (44.9–92.2) | n = 36 (46.2–79.2) | | 完全缓解, n (%) | 0 | 0 | 2 (13.3%) | 2 (5.6%) | | 部分缓解, n (%) | 8 (53.3%) | 4 (66.7%) | 9 (60.0%) | 21 (58.3%) | | 疾病稳定, n (%) | 7 (46.7%) | 1 (16.7%) | 3 (20.0%) | 11 (30.6%) | | 疾病进展, n (%) | 0 | 0 | 1 (6.7%) | 1 (2.8%) | | 不可评估/未评估, n (%) | 0 | 1 (16.7%) | 0 | 1 (2.8%) | | mPFS, 月 | 5.6 | 6.6 | NC | 7.7 | | 事件 n (%) (95% CI) | 13 (86.7%) (4.1 - 8.3) | 5 (83.3%) (0.4 - NC) | 6 (40.0%) (4.9 - NC) | 24 (66.7%) (5.1 - 11.0) | | 6个月无进展生存率 % | 46.7% (21.2 - 68.7) | 50.0% (11.1 - 80.4) | 64.6% (34.7 - 83.5) | 54.5% (36.8 - 69.1) | [5][6] 其他研究发现 单药治疗 - inupadenant在患者血液和肿瘤组织中调节体液反应，支持肿瘤组织中抗体分泌细胞（ASCs）表达与患者疾病无进展相关的发现 [6] - CXCL13表达在接受inupadenant治疗的患者中增加，非进展者比进展者更迅速和广泛，证实inupadenant在B细胞成熟恢复中起关键作用，可能在延缓晚期患者疾病进展中发挥重要作用 [6] 临床前模型 - inupadenant通过在生发中心（GC）水平调节B细胞，抵消A2AR介导的B细胞向ASCs成熟和免疫球蛋白产生的抑制作用，表明其可恢复或增强B细胞向ASCs的成熟和GC反应，对产生高亲和力抗体和潜在的持续抗肿瘤免疫至关重要 [7] 腺苷基因签名 - 基于人类肿瘤中腺苷的空间定量，开发出首个腺苷基因签名，具有指示选择潜力，该签名由249个与代谢和免疫激活相关的差异表达基因（DEGs）得出，在不同肿瘤类型中显示出高预测能力 [8] - 腺苷签名在肿瘤中高于健康组织，在不同肿瘤亚型中表达和预后价值不同，可作为优先考虑最能从腺苷靶向疗法中获益的肿瘤类型和理解腺苷介导的免疫抑制机制的有力工具 [8] 公司与产品介绍 公司 - iTeos是临床阶段生物制药公司，致力于开发新一代肿瘤免疫疗法，利用对肿瘤免疫学和免疫抑制途径的深入理解设计新产品候选药物，创新管线包括三个针对新型、已验证免疫抑制途径的临床阶段项目 [9] 产品 - inupadenant是靶向腺苷A2A受体（A2AR）的下一代小分子拮抗剂，优化了效力、对A2AR的高选择性和在实体瘤高腺苷浓度下的活性，具有独特的不可逾越特性，可抑制ATP - 腺苷途径，与其他临床开发中的A2AR拮抗剂相比，具有增强抗肿瘤活性的潜力，目前处于2期开发阶段 [10]