文章核心观点 - VYN202在Phase 1a SAD/MAD试验中表现出良好的安全性和耐受性,支持其作为新型每日一次口服治疗广泛免疫介导疾病的潜力[1][2][3] 安全性和耐受性 - VYN202在试验中表现出良好的安全性和耐受性,没有与早期代次BET抑制剂相关的药物不良事件,包括血小板减少症、中性粒细胞减少症或胃肠道毒性[2] - 没有严重不良事件(AEs)、因AE导致的停药或临床上有意义的治疗中出现的不良事件(TEAEs),所有TEAEs均为轻度或中度[2] - 没有与实验室结果相关的药物不良事件,也没有与血小板减少症相关的任何严重程度的不良事件,血小板减少症是早期代次BET抑制剂的已知剂量限制性毒性[2] 药代动力学(PK) - VYN202表现出有利的PK特征,支持每日一次给药方案[2] - VYN202在所有剂量下,血液水平均在BD2 BRD4的关键抑制阈值IC50至IC90范围内至少24小时[2] - 当VYN202与甲氨蝶呤联合给药时,未观察到药物-药物相互作用,甲氨蝶呤是慢性免疫炎症性疾病管理的常用治疗药物[2] 药效动力学(Pharmacodynamic) - VYN202在体外刺激试验中表现出强大的药效动力学活性,包括目标结合证据和对与多种免疫介导疾病相关的炎症生物标志物的显著抑制[2] - VYN202在0.5mg至1.0 mg QD剂量下,诱导目标结合生物标志物HEXIM-11的剂量依赖性增加,并在0.5mg至1.0 mg QD剂量下观察到最大效应[2] - VYN202抑制了与Th17、Th1/髓样和Th1/Tc失调活性相关的多种炎症生物标志物的产生,与VYN202的临床前模型一致[2] 试验设计 - MAD部分试验设计为评估健康志愿者在14天内接受VYN202的多个递增剂量,包括0.5mg QOD、0.5mg QD、1mg QD和1mg QD与甲氨蝶呤7.5mg QWK的组合[4] - 试验评估了VYN202的安全性、耐受性、PK和探索性药效动力学,参与者血液样本在体外刺激以评估VYN202对目标结合和炎症生物标志物的药效动力学影响[5] 关于VYN202 - VYN202是一种创新的口服小分子BET抑制剂,具有潜在的同类领先选择性和对BD2 vs. BD1的效力[6] - 通过最大化BD2选择性,VYNE认为VYN202有可能成为一种差异化的、更方便管理的非生物治疗选择,用于免疫炎症性疾病的急性控制和慢性管理[6] 关于BET抑制剂 - BET蛋白在通过表观遗传相互作用调节基因转录中起关键作用,最近的研究表明这些蛋白在调节免疫细胞(包括T和B细胞)的激活以及随后的炎症和纤维化过程中起关键作用[7] - BET抑制剂通过阻断促炎性细胞因子的转录,具有治疗一系列免疫炎症和纤维化疾病的潜力,并具有治疗骨髓增生性肿瘤的额外潜力[7]
VYNE Therapeutics Reports Positive Top-line Phase 1a MAD Data for VYN202, its Novel BD2-Selective BET Inhibitor