文章核心观点 公司的主要抗生素候选药物ibezapolstat获EMA积极监管指导，支持其进入国际3期临床试验治疗艰难梭菌感染（CDI），且公司此前已与FDA就非临床和临床3期准备工作达成一致，有望开展国际3期注册计划 [1][2][5] 公司情况 公司简介 - 公司是专注开发新型小分子抗生素治疗难治性细菌感染的后期生物制药公司，研发管线包括针对革兰氏阳性细菌的抗生素产品候选药物，主要候选药物ibezapolstat治疗CDI已准备好进入3期临床试验，临床前管线包括治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的口服产品候选药物及吸入性炭疽治疗开发计划 [14] 公司进展 - 公司获EMA在科学咨询程序中的积极监管指导，提交的临床、非临床和CMC信息包支持ibezapolstat 3期项目推进，还收到关于ibezapolstat在CDI方面营销授权申请的监管途径指导 [1][5] - 公司此前宣布2期结束会议成功，与FDA就非临床和临床3期准备工作达成一致，包括CMC计划和数据包的可接受性 [2] - 公司正准备向欧盟提交开展临床试验的监管指导请求，随后将向英国、日本和加拿大提交申请 [2][5] 公司高管表态 - 公司执行主席Bob DeLuccia感谢EMA的建设性建议，将积极纳入全球注册计划，对两个监管机构的最新积极沟通表示满意，认为为3期项目实施和美国新药申请（NDA）提交及欧盟营销授权申请提供了明确国际路线图 [2] 药物情况 药物简介 - ibezapolstat是公司主要抗生素候选药物，计划推进至国际3期临床试验治疗CDI，是新型口服抗生素，为革兰氏阳性选择性谱（GPSS®）抗菌剂，是新型DNA聚合酶IIIC抑制剂，其独特活性谱有助于维持健康肠道微生物群 [10] - 2018年6月，ibezapolstat被FDA指定为合格传染病产品（QIDP），2019年1月获FDA“快速通道”指定 [11] 2期临床试验情况 - 2期临床试验包括多中心、开放标签单臂阶段（2a期）和双盲、随机、活性对照、非劣效性阶段（2b期），旨在评估ibezapolstat治疗CDI的临床疗效，包括药代动力学和微生物群变化 [4] - 2a期试验中，10名CDI腹泻患者口服ibezapolstat 450 mg，每日两次，治疗10天，所有患者随访复发28±2天，10名患者治疗结束时感染治愈率达100% [6] - 2b期试验因成功提前终止，32名CDI患者按1:1比例随机分配接受ibezapolstat或万古霉素治疗10天，随访复发28±2天，联合2期试验中CDI患者总体临床治愈率为96%（26名患者中25名），ibezapolstat耐受性良好，3名患者出现轻度药物相关不良事件，均为胃肠道性质且无需治疗自行缓解 [7] - 2期临床试验中，公司还评估了药代动力学和微生物群变化，2a期数据显示治疗第3天结肠艰难梭菌完全根除，治疗期间和治疗后有益肠道微生物群过度生长，新兴数据显示ibezapolstat治疗期间和治疗后次级胆汁酸浓度增加，可能降低CDI复发可能性 [9] - 公司近期报告了ibezapolstat的扩展临床治愈（ECC）数据，2b期临床试验中，同意随访3个月的患者中，ibezapolstat治疗组5名患者均未复发感染，万古霉素对照组7名患者也均未复发感染，ibezapolstat治疗患者粪便初级胆汁酸浓度较低，次级与初级胆汁酸比例较高 [9] 3期临床试验计划 - 两项3期非劣效性关键试验的关键要素已确认，包括方案设计、患者群体、主要和次要终点以及注册安全数据库规模，主要疗效分析将使用修正意向治疗（mITT）人群，预计mITT人群中有450名受试者，按1:1比例随机分配接受ibezapolstat或标准护理万古霉素治疗，初始3期试验将招募这些受试者 [3] - 试验设计不仅可确定ibezapolstat治疗CDI的临床治愈率，还可评估其降低CDI复发的潜在效果，若证明ibezapolstat非劣于万古霉素，将进一步进行优越性分析 [3] 行业情况 艰难梭菌感染现状 - 根据美国感染病学会（IDSA）和美国医疗保健流行病学学会（SHEA）2017年更新的临床实践指南，CDI在医院、长期护理机构和社区仍是重大医疗问题，是美国医院最常见的医疗相关感染原因之一，美国每年约有50万例感染，约2万例死亡，公司内部估计美国每年CDI发病率接近60万例，死亡率约9.3%，目前用于治疗CDI的抗生素复发率在20%至40%之间 [12] 微生物群和胆汁酸代谢 - 艰难梭菌是健康肠道微生物群的正常组成部分，但微生物群失衡时会引发感染，艰难梭菌产生的毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB）会导致肠道炎症和损伤，胆汁酸在胃肠道中起重要作用，初级胆汁酸促进艰难梭菌孢子萌发，增加复发风险，次级胆汁酸由正常肠道微生物群代谢产生，可预防复发，ibezapolstat治疗对肠道微生物群破坏最小，可能有助于降低复发风险 [13]