文章核心观点 公司公布PBFT02治疗额颞叶痴呆（FTD）的1/2期upliFT - D临床试验更新数据及预期里程碑，完成PBFT02制造工艺开发和扩大规模，通过外包分析测试和削减运营费用延长现金储备至2027年第一季度 [1] 分组1：PBFT02治疗FTD - GRN患者剂量1更新中期数据 生物标志物 - PBFT02剂量1治疗使PGRN表达强劲且持久增加，所有患者脑脊液（CSF）中PGRN表达从基线的低于3 ng/mL增加到6个月时的13 - 27 ng/mL（n = 4）和12个月时的22 - 34 ng/mL（n = 2） [4] - CSF中PGRN水平通常在第6个月达到平稳，并在长达18个月的随访中保持稳定（n = 1） [4] - 治疗后12个月，血浆神经丝轻链（NfL）水平平均比基线低13%（n = 2），而未治疗的有症状FTD - GRN患者血浆NfL水平预计每年增加29% [4] - 所有患者血浆PGRN表达仍低于健康参考水平 [4] 安全性 - 7名患者中有5名治疗期间出现的不良事件（AE）严重程度为轻度至中度 [8] - 7名患者中有2名共经历3次严重不良事件（SAE），首例治疗患者出现无症状静脉窦血栓形成（VST）和肝毒性，后续患者采用修订后的免疫抑制方案；患者7出现无症状VST，经抗凝治疗在第30天前完全缓解，无肝毒性、免疫反应或其他实验室异常，仍参与临床研究 [8] - 接受修订后免疫抑制方案的患者无临床显著免疫反应迹象 [8] - 7名治疗患者中，神经传导研究未显示背根神经节（DRG）毒性迹象，脑池内（ICM）给药过程无并发症 [8] 分组2：近期亮点 - 评估剂量2（比剂量1低50%）以进行剂量探索并支持项目监管策略，队列2的5名FTD - GRN患者将分不同剂量水平给药，研究正积极招募剂量2治疗患者，完成队列2后计划继续招募可选队列3（n = 5） [8] - 完成PBFT02高产悬浮培养制造工艺的开发和扩大规模，该工艺比当前贴壁工艺更高效，产量提高且有望降低成本，还开发并与FDA就PBFT02后期临床研究和商业化效力测定方法达成一致 [8] - 通过转向外包分析测试模式和削减运营费用，将现金储备延长至2027年第一季度，公司将继续专注于FTD - GRN和FTD - C9orf72的upliFT - D临床试验及亨廷顿病临床前项目推进 [8] - 有望在2025年上半年开始对FTD - C9orf72患者给药，已修改upliFT - D临床试验方案纳入两个FTD - C9orf72患者队列，每个队列最多5名有C9orf72基因突变的有症状FTD患者，初始患者将接受剂量2的PBFT02治疗，方案修改正在临床试验点审核中 [8] 分组3：预期即将到来的里程碑 - 2025年下半年报告剂量1的12个月数据和剂量2的中期安全性及生物标志物数据 [1][8] - 2026年上半年寻求监管机构对注册试验设计的反馈 [1][8] 分组4：关于upliFT - D试验 - 是一项针对35至75岁FTD - GRN或FTD - C9orf72患者的1/2期全球多中心开放标签临床试验，PBFT02通过单次注射入脑池给药，将依次招募三个FTD - GRN队列和两个FTD - C9orf72队列，目前正在招募中 [9] - 主要终点是评估PBFT02的安全性和耐受性，次要终点包括疾病生物标志物和临床结局指标，试验为期两年，有三年安全延长期 [9] - 公司与InformedDNA合作，为被医生诊断为FTD的成年人提供免费遗传咨询和检测以支持临床试验招募 [10] 分组5：关于PBFT02 - 是一种基因替代疗法，利用AAV1病毒载体通过ICM给药递送编码PGRN的功能性GRN基因，旨在提高中枢神经系统中PGRN水平以改变神经退行性疾病进程 [11] - upliFT - D 1/2期研究的中期临床数据显示，ICM给药PBFT02可使CSF中PGRN水平显著升高 [11] - 广泛的临床前研究支持其潜在临床益处，在非人类灵长类动物中，单次ICM给药PBFT02可使载体广泛分布于中枢神经系统，CSF中PGRN水平呈剂量依赖性显著升高，还证明AAV1能有效转导室管膜细胞；在小鼠FTD模型中，PBFT02给药可改善溶酶体功能并减少神经炎症 [12] 分组6：关于公司 - Passage Bio是一家临床阶段的基因药物公司，致力于改善神经退行性疾病患者的生活，主要专注于开发和推进针对这些疾病潜在病理的前沿一次性疗法 [13] - 公司的主要产品候选药物PBFT02旨在通过提高颗粒蛋白前体（PGRN）水平来治疗包括额颞叶痴呆在内的神经退行性疾病，恢复溶酶体功能并减缓疾病进展 [13]