文章核心观点 - 公司获得日本专利，其主要候选药物伊贝扎泊司他（ibezapolstat）治疗艰难梭菌感染（CDI）的3期临床试验准备就绪，此前2期试验结果积极，公司对3期试验展示非劣效性有信心 [1][2][7] 公司专利情况 - 2025年1月日本专利局授予公司一项新专利，涉及DNA聚合酶IIIC抑制剂，用于治疗革兰氏阳性细菌感染 [1] - 公司已获得三项美国专利、一项以色列专利和一项日本专利，均涵盖ACX - 375C项目，其他国家层面的申请正在进行中 [1] 伊贝扎泊司他项目进展 监管指导 - 公司此前在EMA科学咨询程序中获得积极监管指导，EMA确认提交的信息包支持伊贝扎泊司他3期项目推进，若成功可提交上市授权申请 [2] - 公司与EMA就提交的信息包达成一致，包含两项3期国际随机临床试验的细节，且EMA和FDA反馈一致，公司具备开展国际3期注册项目的条件 [2] 3期试验设计 - 主要疗效分析将使用改良意向治疗（mITT）人群，预计mITT人群有450名受试者，按1:1比例随机分配至伊贝扎泊司他或标准护理药物万古霉素组 [3] - 试验设计可确定伊贝扎泊司他治疗CDI的临床治愈率，还包括评估其降低CDI复发的潜在效果，若证明非劣效性，将进一步进行优越性测试 [3] 2期试验情况 试验设计 - 2期临床试验包括多中心、开放标签单臂阶段（2a期）和双盲、随机、活性对照、非劣效性阶段（2b期），在美国28个临床试验点进行 [4] 2a期试验 - 10名由艰难梭菌引起腹泻的患者接受伊贝扎泊司他450mg口服，每日两次，持续10天治疗，所有患者随访28±2天观察复发情况，10名患者治疗结束时感染治愈率达100% [4] 2b期试验 - 因试验成功提前终止，32名CDI患者按1:1比例随机分配至伊贝扎泊司他450mg每12小时一次或万古霉素125mg口服每6小时一次治疗组，治疗10天，随访28±2天观察复发情况 [5] 试验结果 - 2期试验综合临床治愈率为96%（26名患者中25名），其中2a期改良意向治疗人群中10名患者治愈率100%，2b期符合方案人群中16名患者中15名（94%）治愈 [6] - 伊贝扎泊司他耐受性良好，三名患者各出现一次轻度药物相关不良事件，均为胃肠道性质且无需治疗自行缓解，无药物相关治疗退出、严重不良事件或其他值得关注的安全问题 [6][7] - 2b期万古霉素对照组14名患者均临床治愈，公司基于2期伊贝扎泊司他96%的临床治愈率和万古霉素约81%的历史治愈率，有信心在3期试验中证明伊贝扎泊司他相对于万古霉素的非劣效性 [7] 药代动力学和微生物组评估 - 2期试验评估了药代动力学（PK）和微生物组变化，测试抗复发微生物组特性，2a期数据显示伊贝扎泊司他治疗第三天可完全根除结肠艰难梭菌，治疗期间和治疗后有益肠道微生物群放线菌门和厚壁菌门物种过度生长 [8] - 伊贝扎泊司他治疗期间和治疗后次级胆汁酸浓度增加，与艰难梭菌定植抗性相关，初级胆汁酸减少，次级与初级胆汁酸比例有利，表明伊贝扎泊司他相比万古霉素可降低CDI复发可能性 [8] 扩展临床治愈（ECC）数据 - 2b期临床试验中，伊贝扎泊司他的扩展临床治愈（ECC）数据积极，同意在感染临床治愈后随访三个月的患者中，5名伊贝扎泊司他治疗患者均未复发感染，万古霉素对照组7名患者也均未复发感染 [8] 伊贝扎泊司他介绍 - 伊贝扎泊司他是公司主要抗生素候选药物，计划推进至国际3期临床试验治疗CDI，是新型口服抗生素，为革兰氏阳性选择性谱（GPSS®）抗菌剂，是公司开发的用于治疗细菌感染的新型DNA聚合酶IIIC抑制剂中的首个药物 [9] - 2018年6月，伊贝扎泊司他被美国FDA指定为合格传染病产品（QIDP），有资格受益于《生成新抗生素激励法案》（GAIN）的激励措施；2019年，FDA授予其“快速通道”指定 [10] 艰难梭菌感染（CDI）情况 - 根据美国感染病学会（IDSA）和美国医疗保健流行病学学会（SHEA）2018年2月发布的《艰难梭菌感染临床实践指南2017更新版》，CDI在医院、长期护理机构和社区仍是重大医疗问题 [11] - 艰难梭菌是美国医院医疗相关感染的常见原因之一，近期估计美国每年约有50万例感染，约2万例死亡，公司内部估计美国每年CDI发病率接近60万例，死亡率约9.3%，目前用于治疗CDI的抗生素复发率在接受治疗的约15万患者中为20% - 40% [11] 艰难梭菌感染中的微生物组和胆汁酸代谢 - 艰难梭菌可作为健康肠道微生物组的正常组成部分，但当微生物组失衡时会引发感染，定植后会产生并释放主要毒力因子毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB），导致肠道炎症、分泌和黏膜损伤 [12] - 胆汁酸在胃肠道有多种功能，重要作用之一是通过抑制艰难梭菌生长维持健康微生物组，初级胆汁酸促进艰难梭菌孢子萌发，增加复发风险，次级胆汁酸由正常肠道微生物群代谢初级胆汁酸产生，可预防复发性疾病 [12] - 伊贝扎泊司他治疗对肠道微生物组破坏最小，细菌持续产生次级胆汁酸，可能有助于抗复发，2a期和2b期试验均显示伊贝扎泊司他治疗患者粪便初级胆汁酸浓度降低，次级与初级胆汁酸比例升高 [8][12] 公司概况 - 公司是后期生物制药公司，专注于开发用于治疗难治性细菌感染的新型小分子抗生素，研发方法是开发具有革兰氏阳性选择性谱（GPSS®）的抗生素候选药物，阻断革兰氏阳性特异性细菌酶DNA聚合酶IIIC（pol IIIC）的活性位点，抑制DNA复制导致革兰氏阳性细菌细胞死亡 [13] - 研发管线包括针对革兰氏阳性细菌的抗生素产品候选药物，主要候选药物伊贝扎泊司他治疗CDI已准备好进入3期，计划明年开始国际临床试验，临床前管线包括开发用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的口服产品候选药物，并计划并行开展吸入性炭疽治疗开发项目 [13]