文章核心观点 公司公布了在人源化小鼠模型中进行的一项研究结果，该研究比较了ibezapolstat与其他抗艰难梭菌感染（CDI）抗生素对肠道微生物群的影响，结果显示ibezapolstat在微生物群改变方面具有潜在竞争优势，公司正准备推进其进入国际3期临床试验治疗CDI [1][2][3] 公司概况 - 公司是一家后期生物制药公司，专注于开发用于治疗难治性细菌感染的新型小分子抗生素，研发管线包括针对革兰氏阳性细菌的抗生素产品候选药物 [1][19] - 公司的主要产品候选药物ibezapolstat计划推进至国际3期临床试验，用于治疗CDI [1][13] 研究情况 研究内容 - 研究比较了ibezapolstat（IBZ）与其他抗CDI抗生素在无菌小鼠模型中肠道微生物群的变化，这是首次在非临床体内模型中进行此类头对头比较 [2][3] - 研究由美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）、国立癌症研究所（NCI）、国立推进转化科学中心（NCATS）和公司资助，研究结果发表在《抗菌剂与化疗》杂志上 [1] 研究结果 - IBZ治疗后，α和β微生物群多样性的变化不如万古霉素（VAN）或甲硝唑（MET）治疗组明显，与之前2期临床试验结果显示的IBZ更具选择性的抗菌活性相呼应 [2][3] - IBZ和非达霉素（FDX）对肠道微生物群多样性的影响小于VAN和MET，但IBZ和FDX治疗组的微生物群存在显著差异，可能有助于在未来研究中区分这两种抗生素 [2][3] - 结果确立了IBZ对肠道微生物群的差异化影响，表明与VAN和MET等广谱抗生素相比，IBZ对微生物群的改变具有更窄的谱，与FDX相比也有明显的有利差异 [2][3] 临床试验情况 2期临床试验 - 2期临床试验包括多中心、开放标签单臂阶段（2a期）和双盲、随机、活性对照、非劣效性阶段（2b期），旨在评估ibezapolstat治疗CDI的临床疗效，包括药代动力学和微生物群变化 [7] - 2a期试验中，10名由艰难梭菌引起腹泻的患者接受ibezapolstat治疗，治愈率达100%；2b期试验因成功而提前终止，32名患者随机分组接受治疗，ibezapolstat治疗组的临床治愈率为94% [7][8][9] - 综合2期试验中，ibezapolstat治疗CDI的总体临床治愈率为96%，治疗结束后一个月，ibezapolstat治疗组的治愈率为100%，高于万古霉素组的86% [9][10] - ibezapolstat耐受性良好，仅有3名患者出现轻微药物相关不良事件，均为胃肠道性质且无需治疗自行缓解，无药物相关治疗退出、严重不良事件或其他值得关注的安全问题 [10] - 2期临床试验还评估了药代动力学和微生物群变化，发现ibezapolstat治疗可导致有益的胆汁酸变化，可能有助于降低CDI复发的可能性 [11][12] 3期临床试验 - 公司已获得欧洲药品管理局（EMA）的积极监管指导，支持推进ibezapolstat的3期项目，若3期项目成功，支持提交上市许可申请（MAA）以获得欧洲监管批准 [5] - 主要疗效分析将使用修正意向治疗（mITT）人群，预计初始3期试验将招募450名受试者，按1:1比例随机分配接受ibezapolstat或标准护理万古霉素治疗 [6] - 试验设计不仅可确定ibezapolstat治疗CDI的临床治愈率，还将评估其对降低CDI复发的潜在影响，若证明ibezapolstat非劣于万古霉素，将进一步进行优越性测试 [6] 药物相关情况 ibezapolstat特点 - ibezapolstat是一种新型口服抗生素，为革兰氏阳性选择性谱（GPSS®）抗菌剂，是公司开发的一类新型DNA聚合酶IIIC抑制剂中的首个药物，其独特的活性谱有助于维持健康的肠道微生物群 [13] 药物资质 - 2018年6月，ibezapolstat被美国食品药品监督管理局（FDA）指定为合格传染病产品（QIDP），有资格受益于《生成新抗生素激励法案》（GAIN）规定的新抗生素开发激励措施 [14] - 2019年，FDA授予ibezapolstat“快速通道”指定，用于治疗CDI患者 [14] 行业情况 CDI现状 - 根据美国感染病学会（IDSA）和美国医疗保健流行病学学会（SHEA）2018年2月发布的《艰难梭菌感染临床实践指南更新》，CDI在医院、长期护理机构和社区中仍是一个重大医疗问题 [15] - 美国每年约有50万例CDI感染，约2万例死亡，公司内部估计美国每年CDI发病率接近60万例，死亡率约为9.3%，目前用于治疗CDI的抗生素复发率在20% - 40%之间 [16] 微生物群与胆汁酸代谢 - 艰难梭菌是健康肠道微生物群的正常组成部分，但当微生物群失衡时，艰难梭菌会大量繁殖并导致感染，产生的毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB）会导致肠道炎症和损伤 [17] - 胆汁酸在胃肠道中具有多种功能，其中最重要的是通过抑制艰难梭菌生长维持健康的微生物群，初级胆汁酸会促进艰难梭菌孢子萌发，增加复发风险，而次级胆汁酸可防止复发性疾病 [17][18] - ibezapolstat治疗对肠道微生物群的破坏最小，细菌继续产生次级胆汁酸，可能有助于降低CDI复发的可能性 [18]