文章核心观点 - 强生公布3期MARIPOSA研究癌症治疗总生存期（OS）金标准终点结果，显示RYBREVANT®（amivantamab - vmjw）联合LAZCLUZE™（lazertinib）一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的OS显著延长，有望改变EGFR突变NSCLC患者的生存现状 [1] MARIPOSA研究结果 OS结果 - 与奥希替尼相比，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™一线治疗EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，显著延长OS，中位OS预计比奥希替尼的3年中位值超出1年以上且尚未达到，是首个显示出比奥希替尼有统计学显著和临床意义OS改善的研究 [1] - 中位随访37.8个月时，接受一线RYBREVANT®联合LAZCLUZE™无化疗方案治疗的患者OS显著长于接受奥希替尼治疗的患者（风险比[HR] 0.75；95%置信区间[CI] 0.61 - 0.92；名义P < 0.005），RYBREVANT®联合LAZCLUZE™组中位OS未达到（95% CI 42.9 - NR），奥希替尼治疗组中位OS为36.7个月（95% CI 33.4 - 41.0） [2] - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™治疗3年半时56%的患者存活，奥希替尼组为44%，生存数据预测该联合方案比奥希替尼至少延长中位OS 12个月 [2] 次要终点结果 - RYBREVANT®联合方案还延长了多个次要终点，包括颅内无进展生存期（PFS）、颅内缓解持续时间（DOR）和颅内总缓解率（ORR） [2] - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™将出现症状性进展的时间（TTSP）比奥希替尼延长超14个月（43.6个月 vs 29.3个月；HR 0.69；95% CI 0.57 - 0.83；名义P < 0.001），这是一个以患者为中心的关键指标，凸显在肺癌症状出现前生活质量能维持的时长 [2] 安全性结果 - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™的安全性与主要分析一致，不良事件（AE）发生率与其他RYBREVANT®方案相当，长期随访未发现新的安全信号，多数AE发生在治疗早期 [2] - RYBREVANT®研究发现，在治疗前4个月采取预防措施可显著降低皮肤反应、输液相关反应和静脉血栓栓塞事件的风险 [2] 药物相关信息 RYBREVANT® - 是一种靶向EGFR和MET的全人双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，已在美国、欧洲和其他市场获批用于治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，以及与化疗联合用于一线治疗此类患者 [5] - 还获批与LAZCLUZE™联合用于一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，以及与化疗联合用于治疗经EGFR TKI治疗后疾病进展的此类患者 [6][7] - 2025年2月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议在欧洲批准皮下注射amivantamab和LAZCLUZE™用于一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的晚期NSCLC成人患者，以及作为单药治疗铂类化疗失败后EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC成人患者 [8] LAZCLUZE™ - 是一种口服、第三代、可穿透血脑屏障的EGFR TKI，靶向T790M突变和激活的EGFR突变，同时保留野生型EGFR，2018年杨森生物技术公司与宇瀚公司达成许可和合作协议开发该药物，2023年3期LASER301研究的疗效和安全性分析发表在《临床肿瘤学杂志》上 [11] 行业相关信息 - 肺癌是全球最常见的癌症之一，NSCLC占所有肺癌病例的80 - 85%，主要亚型有腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌 [12] - NSCLC中最常见的驱动突变之一是EGFR改变，EGFR突变在西方NSCLC腺癌患者中占10 - 15%，在亚洲患者中占40 - 50%，EGFR ex19del或EGFR L858R突变是最常见的EGFR突变 [12] - 所有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的晚期NSCLC和EGFR突变患者的5年生存率低于20%，EGFR外显子20插入突变是第三大常见的激活EGFR突变，此类患者一线治疗的真实世界5年总生存率为8%，低于EGFR ex19del或L858R突变患者的19% [12][14] 临床研究 MARIPOSA研究 - 是一项随机3期研究，纳入1074名患者，评估RYBREVANT®联合LAZCLUZE™对比奥希替尼以及LAZCLUZE™单药一线治疗局部晚期或转移性NSCLC伴EGFR ex19del或替代突变患者的疗效，主要终点是盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS（使用RECIST v1.1指南），次要终点包括OS、ORR、DOR、PFS2和颅内PFS [4] 其他研究 - RYBREVANT®还在多项NSCLC临床试验中进行研究，包括3期MARIPOSA - 2、PAPILLON、PALOMA - 3研究，2期PALOMA - 2、SKIPPirr、COPERNICUS、COCOON研究，1/2期METalmark、swalloWTail、PolyDamas研究，1期PALOMA、CHRYSALIS研究，1/1b期CHRYSALIS - 2研究等 [13] 药物使用建议 输液相关反应 - RYBREVANT®可引起输液相关反应（IRR），包括过敏反应，使用前用抗组胺药、退烧药和糖皮质激素预处理，第1周和第2周通过外周静脉给药，输液时监测患者反应，疑似IRR时中断输液，根据严重程度降低输液速度或永久停药，发生过敏反应则永久停药 [14][18] 间质性肺病/肺炎 - RYBREVANT®可导致严重和致命的间质性肺病（ILD）/肺炎，监测患者新的或恶化的症状，疑似ILD/肺炎时，联合LAZCLUZE™治疗的患者立即停用两种药物，单药或联合卡铂和培美曲塞治疗的患者立即停用RYBREVANT®，确诊后永久停药 [19][24] 静脉血栓栓塞事件 - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™可导致严重和致命的静脉血栓栓塞（VTE）事件，治疗前4个月给予预防性抗凝治疗，不推荐使用维生素K拮抗剂，监测症状并适当治疗，根据严重程度停用药物，抗凝治疗开始后，由医疗人员决定是否恢复用药，发生VTE复发则永久停用RYBREVANT® [25][28] 皮肤不良反应 - RYBREVANT®可引起严重皮疹，治疗期间和治疗后2个月限制阳光暴露，使用不含酒精的润肤霜，开始治疗时使用以降低风险，考虑预防性措施，出现皮肤反应时使用局部皮质类固醇和抗生素，3级反应加用口服类固醇并考虑皮肤科会诊，严重皮疹患者及时转诊，根据严重程度停用、减量或永久停药 [29][35] 眼部毒性 - RYBREVANT®可导致眼部毒性，有新的或恶化的眼部症状患者及时转诊眼科医生，根据严重程度停用、减量或永久停药 [36][39] 胚胎 - 胎儿毒性 - RYBREVANT®和LAZCLUZE™可对胎儿造成伤害，建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一剂后3个月使用有效避孕措施，使用LAZCLUZE™的有生育潜力女性和男性患者的女性伴侣在治疗期间和最后一剂后3周使用有效避孕措施 [40][41] 不良反应 RYBREVANT®联合LAZCLUZE™ - 最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（86%）、指甲毒性（71%）等，最常见3或4级实验室异常（≥2%）包括白蛋白降低（8%）、钠降低（7%）等 [42] - 49%患者发生严重不良反应，≥2%患者发生的严重不良反应包括VTE（11%）、肺炎（4%）等，7%患者发生致命不良反应 [43] RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞 - MARIPOSA - 2研究中，最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（72%）、输液相关反应（59%）等，最常见3至4级实验室异常（≥2%）包括中性粒细胞减少（49%）、白细胞减少（42%）等 [44] - 32%患者发生严重不良反应，>2%患者发生的严重不良反应包括呼吸困难（3.1%）、血小板减少（3.1%）等，2.3%患者发生致命不良反应 [45] - PAPILLON研究中，最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（90%）、指甲毒性（62%）等，最常见3至4级实验室异常（≥2%）包括白蛋白降低（7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（4%）等 [46] - 37%患者发生严重不良反应，≥2%患者发生的严重不良反应包括皮疹、肺炎等，4.6%患者发生致命不良反应 [47] RYBREVANT®单药 - 最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（84%）、IRR（64%）等，最常见3至4级实验室异常（≥2%）包括淋巴细胞减少（8%）、白蛋白降低（8%）等 [48] - 30%患者发生严重不良反应，≥2%患者发生的严重不良反应包括肺栓塞、肺炎/ILD等，2.3%患者发生致命不良反应 [49] 药物相互作用 - 避免LAZCLUZE™与强和中度CYP3A4诱导剂同时使用，考虑使用无CYP3A4诱导潜力的替代药物，监测CYP3A4或BCRP底物相关不良反应 [50]