文章核心观点 - 公司公布ARV - 102首次人体临床试验数据，其耐受性良好、有口服生物利用度且能穿透血脑屏障，可降低LRRK2蛋白水平，支持在相关神经退行性疾病中继续评估，帕金森病1期试验已启动并招募患者 [1] 公司介绍 - 公司是临床阶段生物技术公司，致力于开发基于靶向蛋白降解的新型药物，通过PROTAC蛋白降解剂平台开发蛋白降解疗法，目前有多款药物处于临床开发阶段，总部位于康涅狄格州纽黑文 [9][10] ARV - 102介绍 - ARV - 102是口服、能穿透血脑屏障的研究性PROTAC，旨在降解LRRK2蛋白，LRRK2活性和表达增加与多种神经疾病发病机制有关 [8] 临床试验设计 - 1期研究评估口服ARV - 102在健康男性志愿者中的安全性、药代动力学和药效学，为单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，分单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）队列 [3] - SAD队列评估10mg - 200mg剂量，志愿者随机3:1分配到安慰剂或单剂量ARV - 102，第1天给药，随访至第10天 [2][3] - MAD队列评估10mg - 80mg剂量，志愿者随机分配到安慰剂或每日一次ARV - 102，给药14天，随访至第28天 [2][3] 试验结果 安全性 - 截至2025年3月13日数据截止时，SAD队列完成，MAD队列进行中，ARV - 102在健康志愿者中耐受性良好，无严重不良事件报告 [4][5] - SAD队列中，主要治疗相关不良事件为头痛和疲劳，头痛在治疗组发生率17.1%（6/35），安慰剂组0%（0/12）；疲劳在治疗组发生率8.6%（3/35），安慰剂组25%（3/12） [9] - 腰椎穿刺相关程序性疼痛在治疗组发生率28.6%（10/35），安慰剂组41.7%（5/12）；治疗组腰椎穿刺后综合征发生率17.1%（6/35） [9] 药代动力学 - ARV - 102口服给药后中位达峰时间（Tmax）为6小时，给药后24小时内浓度 - 时间曲线下面积（AUC0 - 24）和最大血浆浓度（Cmax）呈剂量依赖性增加，中位终末血浆半衰期（t1/2）为73小时 [9] - ARV - 102在脑脊液（CSF）中的水平在SAD和MAD队列中均呈剂量依赖性增加 [5][9] 药效学 - 单次口服至少60mg和每日重复口服至少20mg时，ARV - 102在CSF中使LRRK2降低超50%，在外周血单个核细胞（PBMCs）中使LRRK2降低超90% [5][9] - 单次剂量≥30mg时，ARV - 102使外周磷酸化Rab10T73降低超50%，使尿液中双（单酰基甘油）磷酸（BMP）降低超90%，MAD队列该终点数据待确定 [9] - 单次给药后，ARV - 102抑制PBMCs中Rab10磷酸化，降低尿液中BMP，表明下游LRRK2通路被激活 [5] 后续计划 - 公司认为结果支持继续研究ARV - 102在与LRRK2和溶酶体功能障碍相关的神经退行性疾病中的应用 [7] - 2024年第四季度，公司启动ARV - 102在帕金森病患者中的1期SAD队列给药，预计2025年完成该队列招募并公布初始数据，启动MAD队列 [7]