文章核心观点 - 托lebrutinib3期研究结果积极，对非复发型继发性进展性多发性硬化症（nrSPMS）患者有延缓残疾进展的作用，有望改变多发性硬化症治疗格局 [1][2][3] 多发性硬化症相关 - 多发性硬化症是中枢神经系统慢性免疫介导疾病，会导致不可逆残疾积累，目前获批药物主要针对外周B和T细胞，中枢神经系统内先天免疫驱动的残疾积累问题未得到充分解决 [9] - nrSPMS患者停止复发但仍持续积累残疾，有疲劳、认知障碍等症状 [10] 托lebrutinib相关 - 托lebrutinib是口服、可穿透血脑屏障的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，能调节中枢神经系统内B淋巴细胞和疾病相关小胶质细胞，直接针对导致神经退行性变和残疾积累的炎症过程 [11] - 基于HERCULES 3期研究积极结果，托lebrutinib此前获FDA突破性疗法认定，目前正在进行原发性进展性多发性硬化症3期临床研究，全球监管机构均未确定其安全性和有效性 [12] HERCULES研究相关 - HERCULES是双盲随机3期研究，评估托lebrutinib对nrSPMS患者的疗效和安全性，参与者随机（2:1）接受托lebrutinib或安慰剂治疗约48个月 [14] - 主要终点是6个月确认的残疾进展（CDP），定义为基线EDSS评分≤5.0时增加≥1.0分，或基线EDSS评分>5.0时增加≥0.5分 [15] - 次要终点包括3个月CDP发病时间、MRI检测到的新的或扩大的T2高信号病灶总数等 [16] - 研究数据显示，托lebrutinib较安慰剂将6个月CDP发病时间延迟31%（风险比[HR] 0.69；95%置信区间[CI] 0.55 - 0.88；p = 0.003） [3] GEMINI 1和2研究相关 - GEMINI 1和2是双盲随机3期研究，评估托lebrutinib与特立氟胺相比对复发型多发性硬化症（RMS）患者的疗效和安全性，参与者随机（1:1）接受托lebrutinib或特立氟胺治疗 [17] - 两项研究的主要终点是约36个月的年化复发率（ARR），定义为确诊的符合方案定义的复发次数 [18] - 次要终点包括至少6个月确认的残疾恶化（CDW）发病时间等 [18] - 结果显示，托lebrutinib在降低ARR的主要终点上未显示出优于特立氟胺，GEMINI 1中托lebrutinib组和特立氟胺组的ARR分别为0.13和0.12（调整后率比，1.06；95% CI 0.81 - 1.39；p = 0.67），GEMINI 2中两组均为0.11（调整后率比，1.00；95% CI 0.75 - 1.32；p = 0.98） [4] - 一项关键次要终点的汇总分析显示，托lebrutinib较特立氟胺将6个月确认的残疾恶化发病时间延迟29%（HR 0.71；95% CI 0.53 - 0.95） [4] 安全性相关 - 托lebrutinib在各研究组中总体耐受性良好，HERCULES研究中，接受托lebrutinib的参与者中4.0%出现肝酶升高（>3xULN），安慰剂组为1.6%，托lebrutinib组0.5%的参与者出现ALT峰值升高>20xULN，均发生在治疗的前90天，除1例肝酶升高病例外，其余均无需进一步医疗干预即可缓解 [5] - GEMINI 1和2汇总安全性数据分析显示，托lebrutinib组和特立氟胺组不良事件总体平衡，托lebrutinib组5.6%的参与者出现肝酶升高（>3xULN），特立氟胺组为6.3%，托lebrutinib组0.5%的参与者出现ALT峰值升高>20xULN，均发生在治疗的前90天 [7] 监管相关 - 托lebrutinib治疗nrSPMS和在成人患者中独立于复发活动减缓残疾积累的监管申请正在接受美国FDA优先审评，目标行动日期为2025年9月28日，欧盟也正在审查其监管申请 [6][8] 公司相关 - 赛诺菲是创新型全球医疗保健公司，致力于开发创新疗法，改善神经系统疾病患者生活，其神经学产品线目前有7种适应症的多个3期研究项目 [13][19] - 赛诺菲在泛欧证券交易所（EURONEXT: SAN）和纳斯达克（NASDAQ: SNY）上市 [20]