文章核心观点 - 礼来公司公布了orforglipron的3期ACHIEVE - 1试验积极顶线结果，该药物是首个成功完成3期试验的口服小分子GLP - 1受体激动剂，若获批，公司有信心全球供应且无供应限制，有望助力减少2型糖尿病等慢性病 [1] 药物介绍 - orforglipron是每日一次的小分子口服胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂，服用不受饮食和饮水限制，由中外制药发现，2018年礼来获得许可，正在进行治疗2型糖尿病和体重管理的3期研究，也在研究用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压 [6] 试验介绍 ACHIEVE - 1试验 - 这是一项40周、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，比较orforglipron 3 mg、12 mg和36 mg单药治疗与安慰剂对仅靠饮食和运动无法有效控制血糖的2型糖尿病成人患者的疗效和安全性，共随机分配559名参与者，目标是证明orforglipron在降低糖化血红蛋白A1C方面优于安慰剂 [7] ACHIEVE项目 - 该3期全球临床开发项目已在五项全球注册试验中招募了6000多名2型糖尿病患者，项目始于2023年，预计今年晚些时候和2026年出结果 [8] 试验结果 疗效 - 按疗效评估指标，在40周时，orforglipron达到主要终点，相比安慰剂能更好地降低A1C，从基线8.0%平均降低1.3% - 1.6%；最高剂量组超65%参与者A1C降至6.5%及以下；最高剂量组参与者平均减重16.0磅（7.9%），研究结束时体重未达平台期 [1] - 具体各剂量疗效评估指标结果：3 mg、12 mg、36 mg剂量组A1C分别降低1.3%、1.6%、1.5%，安慰剂组降低0.1%；体重分别减轻4.7%、6.1%、7.9%，安慰剂组减轻1.6%；体重分别减少4.4 kg（9.7 lbs）、5.5 kg（12.2 lbs）、7.3 kg（16.0 lbs），安慰剂组减少1.3 kg（2.9 lbs） [2] - 按治疗方案评估指标，各剂量orforglipron均使A1C显著降低，12 mg和36 mg剂量使体重显著降低；A1C分别降低1.2%（3 mg）、1.5%（12 mg）、1.5%（36 mg），安慰剂组降低0.4%；体重分别减轻4.5%（3 mg）、5.8%（12 mg）、7.6%（36 mg），安慰剂组减轻1.7%；体重分别减少4.2 kg（9.3 lbs）、5.2 kg（11.5 lbs）、7.2 kg（15.8 lbs），安慰剂组减少1.5 kg（3.4 lbs） [3][4] 安全性 - orforglipron在ACHIEVE - 1中的总体安全性与已确立的GLP - 1类药物一致，最常见不良事件为胃肠道相关，一般为轻至中度；3 mg、12 mg和36 mg剂量组腹泻发生率分别为19%、21%和26%，安慰剂组为9%；恶心发生率分别为13%、18%和16%，安慰剂组为2%等；因不良事件导致的总体治疗中断率分别为6%（3 mg）、4%（12 mg）和8%（36 mg），安慰剂组为1%；未观察到肝脏安全信号 [4] 后续计划 - ACHIEVE - 1结果将在ADA第85届科学会议上公布并发表在同行评审期刊上，今年晚些时候将分享ACHIEVE 3期临床试验项目更多结果以及评估orforglipron用于体重管理的ATTAIN 3期临床试验项目结果；礼来预计今年年底向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的申请，2026年提交用于治疗2型糖尿病的申请 [5]