文章核心观点 临床阶段的精准肿瘤学公司Prelude Therapeutics宣布在AACR年会上展示其高选择性IV SMARCA2降解剂和高选择性KAT6A降解剂的新临床前数据，这些数据显示了药物的抗癌潜力和安全性优势 [1] 公司研究项目 SMARCA2降解剂PRT3789 - 是首个用于人体的SMARCA2降解剂，在临床前和临床研究中能选择性诱导SMARCA2深度且持续降解 [4] - 通过诱导SMARCA2与VHL形成比SMARCA4与VHL更稳定的三元复合物实现高选择性 [4] - SMARCA2的K1405环提供独特赖氨酸残基实现选择性泛素化，并稳定SMARCA2:PRT3789:VHL复合物 [4] - SMARCA2再合成速率比SMARCA4慢2 - 3倍，增强了选择性，有助于在临床研究中展现出广泛治疗指数和良好安全性 [4] - 目前正在针对SMARCA4缺失的晚期实体瘤患者进行1期和2期研究 [4] KAT6A降解剂 - KAT6A表达与癌症生长相关，在多种癌症中反复扩增，KAT6是临床验证靶点，但现有抑制剂有潜在安全问题 [5] - 公司假设靶向蛋白降解方法可发现KAT6A选择性候选药物，有望改善血液安全性和增强单药活性 [5] - 公司认为已确定一系列一流、亚纳摩尔级、选择性且口服生物利用度高的KAT6A降解剂，正推进候选提名 [5] - 临床前数据显示，与非选择性KAT6A/B抑制剂相比，公司的选择性KAT6A降解剂在多种KAT6A扩增肿瘤中驱动更显著的抗癌反应 [5] - 破坏组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合物，对ERα表达产生更深刻生物学效应 [8] - 在ESR1和Pi3Kalpha突变细胞以及内分泌治疗和CDK4/6i耐药细胞中显示持续活性 [8] - 与标准治疗（SoC）有强大联合益处，与下一代乳腺癌疗法有潜在协同作用 [8] - 作为单药以低口服日剂量在乳腺癌和肺癌异种移植模型中实现强大体内靶点结合和深度肿瘤消退，包括完全消退 [8] - 与KAT6A/B抑制剂相比，血液毒性降低 [8] 公司概况 - Prelude Therapeutics是一家领先的精准肿瘤学公司，致力于为癌症患者开发创新药物 [6] - 公司产品线包括多种新型候选药物，如一流、高选择性SMARCA2和KAT6A降解剂，并对其他精准肿瘤学靶点进行研究 [6] - 公司利用靶向蛋白降解专业知识，与合作伙伴发现、开发和商业化下一代降解剂抗体偶联物（Precision ADCs） [6]