UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION OR WASHINGTON, DC 20549 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FORM 10-Q (Mark One) For the transition period from to ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2025 Commission File Number: 001-39527 PRELUDE THERAPEUTICS INCORPORATED (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 81-1384762 (State or other ...

Exhibit 99.1 Prelude Therapeutics Reports Second Quarter 2025 Financial Results and Provides Corporate Update PRT7732, once daily oral SMARCA2 degrader, currently enrolling at the seventh dosing cohort (125 mg); Company to provide an update with preliminary clinical data, including PK/PD, safety and initial clinical activity by year end 2025 target degradation positions us well to explore the potential for this mechanism in SMARCA4 deleted cancers and determine the path forward for continued development by ...

纪要涉及的公司 Prelude Therapeutics (PRLD) 纪要提到的核心观点和论据 SMARCA2降解剂相关 - **关键特性**：降解II可实现选择性和效力，带来更宽治疗指数，避免脱靶毒性[1] - **IV与口服制剂对比**：IV制剂先进入临床，为新途径提供概念验证；口服制剂更方便，可每日靶向SMARK A2，可能提高活性；二者互补，若口服制剂赶上，需考虑最佳部署方式[2][3][16][17] - **IV制剂（PRT - 3789）** - **剂量选择**：按斐波那契数列缓慢递增剂量，最终选择500每平方米（剂量水平9），并非因剂量限制性毒性（DLTs）停止，而是综合数据认为此剂量效益最大[5][6] - **疗效数据**：早期在多种肿瘤类型中观察疗效，聚焦上消化道和非小细胞肺癌；在较高剂量水平客观缓解率约23%，高于预期（预期肺癌患者总体缓解率5% - 10%，多西他赛最佳缓解率15%）[8][10][11] - **下一步计划**：年底报告所选剂量的完整数据集，包括疗效和活性；报告约10 - 15例特定人群（功能丧失的肺癌和上消化道癌）与多西他赛联合治疗的数据[12] - **口服制剂** - **关键特性和挑战**：选择基于cereblon的降解剂配体，设计仅泛素化SMARCA2而非SMARCA4的分子是挑战；实现口服生物利用度也是挑战，但每日口服给药有机会实现预期药理学和靶点结合[18][19][20] - **开发进度**：处于剂量递增阶段，60毫克接近DC50；若安全概况良好，年底可选择剂量并决定注册路径[23] - **患者群体**：聚焦功能丧失的肺癌和上消化道癌患者，积累大量相关数据集[24] - **剂量选择**：分子安全性良好，无累积毒性，预计无需大量剂量减少[25][26] - **注册计划**：虽未与卫生当局讨论，但生物标志物选择的人群可能适合单臂加速批准途径[27] - **联合治疗策略** - **免疫治疗**：临床前研究显示与帕博利珠单抗联合可增加T细胞参与，使冷肿瘤变热；IV制剂有相关联合研究正在进行[28][29] - **化疗**：认为与化疗联合有协同活性[29] - **目标人群**：自然进展是针对一线非小细胞肺癌患者，该人群无其他可靶向的共突变，无进展生存期仅2.7个月[30] Cat 6降解剂相关 - **作用机制和目标肿瘤类型**：Cat 6是表观遗传靶点，聚焦ER阳性乳腺癌；临床前研究显示选择性靶向A可减少对骨髓的影响，降低关键毒性（中性粒细胞减少症）[37][38] - **降解剂优势**：可设计对A高度选择性的降解剂；临床前证明仅降解A就有与双重抑制剂相似或更好的活性；降解剂基于蛋白质再生速度，在靶点剂量和浓度方面更灵活[42][43] - **下一步计划**：有良好的临床前概念验证和有吸引力的分子，若资金允许，明年某个时间推进到研究性新药申请（IND）[45] ADC管线相关 - **进入ADC领域的原因**：结合内部开发的降解剂技术，将无法全身耐受的降解剂直接递送至肿瘤，利用肿瘤特异性靶向无法靶向的途径；与Absella合作，拓展市场覆盖范围[47][48] 现金状况 公司现金头寸为1.03亿美元，可维持到2026年第二季度，涵盖Smarka IV、口服制剂、CAT6项目及与Absella的合作等活动[51] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司计划根据IV制剂的经验和口服制剂的进展，决定优先开发哪种制剂[33] - 公司在设计基于cereblon的分子时，通过VHL + 技术确定特定赖氨酸，解决了仅泛素化SMARCA2而非SMARCA4的问题[20]

纪要涉及的公司 Prelude Therapeutics (PRLD) 核心观点和论据 1. **公司定位与核心项目** - 公司是精准肿瘤学公司，专注发现和开发小分子及降解抗体偶联物治疗侵袭性癌症 [5] - 领先临床项目针对染色质重塑复合物SMARK2，开发了选择性降解剂平台，首个药物3,789已进入临床 [5] 2. **IV项目进展与数据** - 在日本JSMO会议展示数据，3,789安全性良好，剂量大于283时，肺和上消化道肿瘤类型的缓解率为23%，选定500毫克作为联合和单药治疗剂量 [11] - 综合考虑安全性、活性、SMARCA2降解深度和持续时间等数据确定剂量 [13] - 计划在今年下半年公布一期研究的全部信息，涉及10 - 20名特定肿瘤类型患者 [17] - 与多西他赛联合治疗展示了活性，且重叠毒性小，将有10名患者的最终数据展示 [20] 3. **口服项目进展与优势** - 口服药物7,732去年10月开始临床试验，目前正在招募第六剂量组患者 [7][22] - 每日口服比每周一次静脉注射能提供更持续的降解效果，公司希望在今年年底提供定性更新，明年医学会议上提供最全面数据集 [23][25] - 口服药物在患者和医生中更受欢迎，尤其在肺癌治疗中，公司将根据降解情况等数据决定项目推进至注册阶段的方式 [22][25] 4. **项目选择与策略** - 优先考虑口服项目，但不排除未来开发IV项目，公司将根据数据和情况决定是否合作或独自推进项目至后期获批 [28][34] 5. **其他早期管线项目 - Cat 6a选择性降解剂** - 受辉瑞相关抑制剂数据启发，认为降解剂在选择性和疗效上有优势，可减轻骨髓毒性，临床前数据支持该观点 [45][46][47] - 希望本季度选定开发候选药物，2026年初提交IND申请 [48] 6. **合作项目 - 降解剂抗体偶联物** - 与Absella合作，将双降解剂与抗体结合，在临床前研究中展示了活性、疗效和良好耐受性，可扩大治疗肿瘤类型范围 [53][54] - 下周在欧洲血液学会议有关于SMARK24与钙网蛋白抗体偶联物的口头报告 [56] 7. **公司资金状况** - 截至上季度末现金为1.3亿美元，预计资金可支持到明年第二季度，公司有多种选择和机会进行融资 [58] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司努力将SMARCA4确立为生物标志物，并使其出现在所有可用的NGS面板上 [21] - 辉瑞的Cat 6a和Cat 6b抑制剂在ER阳性乳腺癌治疗中与氟维司群联合的总体缓解率约为37%，适用于对CDK4/6抑制剂耐药和治疗失败的患者 [45] - 辉瑞化合物存在剂量限制性毒性，如3 - 4级中性粒细胞减少症和味觉障碍，公司认为自身分子可规避这些副作用 [46][52]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Prelude Therapeutics - 行业：生物制药行业 纪要提到的核心观点和论据 公司产品进展 - 有两种针对SMARK途径的分子（一种静脉注射剂和一种口服剂）处于临床阶段，静脉注射剂已展示初步概念验证 [1] - 首次在AACR上展示了一类CAT6A降解剂，对该途径和分子前景感到兴奋，还在推进降解抗体偶联物的进展 [2] CAT6A降解剂项目 - 核心观点：公司的Cat6a选择性降解剂相比市场上的Cat6 6AB双抑制剂有更好的疗效和耐受性 - 论据：市场上最先进的辉瑞双抑制剂有骨髓毒性，如中性粒细胞减少症，而公司的Cat6a选择性降解剂在临床前动物模型中显示出良好的疗效和耐受性 [5][6] - 核心观点：靶向Cat6a比靶向雌激素受体途径有更广泛的活性和适用性 - 论据：Cat6a是组蛋白乙酰转移酶，除调节雌激素和孕激素受体表达外，还调节许多驱动肿瘤生长的重要基因，在非小细胞肺癌、卵巢癌等多种肿瘤类型中存在CAT6扩增和过表达 [7][8] - 进展：预计本季度选出开发候选药物，2026年初提交IND申请 [9] SMRCA - 2临床项目 - 核心观点：单药治疗数据表现良好，组合治疗有望提高疗效持久性 - 论据：单药治疗在283毫克或更高剂量的患者中响应率为23%，在上消化道癌症中响应率达100%；该疾病侵袭性强，前线化疗免疫治疗的无进展生存期不足3个月，组合治疗可增强疗效持久性 [13] - 组合治疗进展：与多西他赛的组合治疗有初步安全数据，年底将展示约10名功能缺失患者（肺癌或上消化道癌）的数据；与派姆单抗的组合治疗已启动 [14] - 核心观点：静脉注射剂和口服剂各有优势，可相互补充 - 论据：静脉注射剂有一年半的临床数据，可帮助快速推进口服剂；若口服剂与静脉注射剂疗效相当，可自然过渡到口服剂用于早期治疗；静脉注射剂在某些肿瘤类型（如吞咽困难的上消化道食管癌）仍有应用潜力 [17] 竞争优势 - 核心观点：公司在竞争中具有优势 - 论据：公司比竞争对手早一年半进入临床，有肿瘤活检、降解数据，对途径有较好理解；该项目是生物标志物选择的人群，患者数量有限，早进入临床有利于患者招募 [21][22] 资金与业务发展 - 核心观点：公司目前资金可支撑到明年第二季度，业务发展对公司很重要 - 论据：公司现金及现金等价物为1.031亿美元，预计可支撑到明年第二季度；公司有强大的发现引擎，能开发出有吸引力的新分子，但在当前资本环境下，需要通过业务发展引入资金，以创造长期股东价值 [33][35][37] 监管环境 - 核心观点：真正对患者有帮助的分子能得到FDA支持，公司有信心应对监管挑战 - 论据：监管环境动态变化，但总体方向是支持对患者有显著影响的分子；公司团队在监管互动方面经验丰富，有信心处理各种情况 [39][40] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 口服降解剂目前处于第五剂量水平（60毫克），去年底IND获批，公司计划推进剂量以观察肿瘤细胞的降解情况，目前安全状况良好 [17][30] - 确定口服剂的RP2D后，将参考静脉注射剂与多西他赛、派姆单抗的组合数据，测试不同化疗药物和派姆单抗等组合，以推进到前线治疗 [31][32]

财务数据关键指标变化 - 截至2025年3月31日的三个月和2024年同期，公司净亏损分别为3210万美元和3140万美元[110] - 截至2025年3月31日，公司累计亏损为6.156亿美元[110] - 迄今为止，公司尚未从产品销售中确认任何收入，且预计在可预见的未来不会产生任何收入[111] - 2025年3月31日止三个月研发费用从2024年同期的2740万美元增至2880万美元，主要因SMARCA2临床试验费用增加[120][121] - 2025年3月31日止三个月行政及一般费用从2024年同期的690万美元降至580万美元，主要因股份支付非现金费用减少[120][124] - 2025年3月31日止三个月其他收入净额从2024年同期的290万美元降至250万美元，主要因投资收入减少[120][125] - 2025年3月31日公司现金、现金等价物、受限现金和有价证券共计1.031亿美元，若无额外资金，难以满足未来十二个月运营和资本支出需求[127] - 2025年3月31日止三个月经营活动使用现金3423.1万美元，2024年同期为3179.1万美元[137] - 2025年3月31日止三个月投资活动提供现金6218.6万美元，2024年同期为3122.1万美元[137] - 2025年3月31日止三个月融资活动使用现金16万美元，主要用于融资租赁本金还款[137][141] 各条业务线表现 - PRT3789单药治疗剂量递增在每周一次665mg静脉注射剂量时完成入组，推荐的2期剂量为每周一次500mg[97] - PRT7732对SMARCA2的选择性比SMARCA4高1000倍以上，目前正在招募第五个剂量递增队列（每日一次60mg）的患者[99] - 公司与AbCellera的合作包括多达五个精准ADC靶点[100] - 优化后的KAT6A降解剂先导化合物将于2025年第二季度推进至候选药物提名，计划在2026年提交IND申请[102] 管理层讨论和指引 - 公司认为选择性SMARCA2降解剂可能使美国多达10%的非小细胞肺癌患者受益[95] 其他没有覆盖的重要内容 - 2025年3月27日，公司收到纳斯达克的通知，因其普通股连续30个交易日的收盘价低于每股1美元[104] - 公司有180个日历日（至2025年9月23日）的初始合规期来重新符合最低出价要求[106] - 2024年5月公司向SEC提交总额4亿美元的暂搁注册声明，截至2025年3月31日，仍有4亿美元额度可用[132] - 2023年3月公司与Jefferies LLC签订销售协议，可发售至多7500万美元普通股，截至2025年3月31日，仍有7500万美元额度可用[133] - 公司将保持新兴成长公司身份至2025年12月31日，或满足特定条件为止，且作为新兴成长公司可享受部分豁免和简化报告要求[145]

财务数据关键指标变化 - 2025年第一季度研发费用从上年同期的2740万美元增至2880万美元，主要因SMARCA2临床试验费用增加[16] - 2025年第一季度一般及行政费用从上年同期的690万美元降至580万美元，主要因股价下跌致股票薪酬减少[17] - 截至2025年3月31日的三个月，净亏损为3210万美元，合每股0.42美元，上年同期为3140万美元，合每股0.42美元[19] 各条业务线表现 - PRT3789单药治疗剂量递增在每周一次665毫克静脉注射剂量完成，选定每周一次500毫克为推荐的2期剂量[5] - PRT3789与多西他赛联合剂量递增完成，回填队列接近完成，预计2025年下半年公布试验更新数据[5] - PRT7732一期多剂量递增试验正在快速推进，目前正在招募第五剂量递增队列（每日一次60毫克）患者，预计2025年下半年公布首次人体数据更新[8] - 公司开发的KAT6A口服降解剂优化先导化合物将于2025年第二季度推进候选提名，计划2026年提交研究性新药申请（IND）[9] - 公司与AbCellera预计2025年从精密ADC项目中提名首个开发候选药物[12] 其他没有覆盖的重要内容 - 约10%的非小细胞肺癌和5%的所有癌症存在SMARCA4突变[3] 其他财务数据 - 截至2025年3月31日，公司现金、现金等价物、受限现金和有价证券为1.031亿美元，现金可维持到2026年第二季度[1] - 截至2025年3月31日公司总资产为14.126亿美元，较2024年12月31日的17.5515亿美元下降约19.51%[1] - 2025年3月31日现金及现金等价物为4026.9万美元，较2024年12月31日的1247.4万美元增长约222.84%[1] - 2025年3月31日可交易证券为5880.5万美元，较2024年12月31日的1.2114亿美元下降约51.46%[1] - 2025年3月31日总流动负债为1978.7万美元，较2024年12月31日的2564.1万美元下降约22.83%[1] - 2025年3月31日总负债为3808.2万美元，较2024年12月31日的4405.6万美元下降约13.56%[1] - 2025年3月31日股东权益为1.03178亿美元，较2024年12月31日的1.31459亿美元下降约21.52%[1] - 截至2025年3月31日有表决权普通股发行及流通股数为4360.4202万股，2024年12月31日为4229.8859万股[1] - 截至2025年3月31日无表决权普通股发行及流通股数为1285.0259万股，与2024年12月31日持平[1] - 2025年3月31日累计其他综合收益为1.2万美元，较2024年12月31日的3.5万美元下降约65.71%[1] - 2025年3月31日累计亏损为6.15648亿美元，较2024年12月31日的5.83563亿美元增加约5.50%[1]

文章核心观点 Prelude Therapeutics公布2025年第一季度财务结果及临床开发管线和公司发展情况，其SMARCA2降解剂研发进展迅速，有望为侵袭性SMARCA4突变癌症患者带来新疗法，同时KAT6A降解剂和Precision ADCs项目也有积极进展，公司现金可支撑运营至2026年第二季度 [1][2] 临床项目更新及里程碑 PRT3789 - 用于治疗SMARCA4突变患者，该突变在约10%的非小细胞肺癌和5%的所有癌症中存在，患者临床预后差且对标准治疗反应不佳 [3] - 已完成单药剂量递增，选定500mg每周一次为推荐2期剂量，与多西他赛联合剂量递增完成，回填队列接近完成，预计2025年下半年公布更新数据 [4] - 正与默克合作开展与KEYTRUDA联合治疗SMARCA4突变癌症的2期临床试验 [5] - 2025年日本肿瘤学会年会上展示的1期中期数据显示其安全性良好，在NSCLC和上消化道癌症中均有响应 [6] PRT7732 - 是一种口服SMARCA2降解剂，与PRT3789化学组成不同 [7] - 2024年第四季度启动1期多剂量递增试验，目前正在招募第五剂量递增队列（60mg每日一次）患者，预计2025年下半年公布首次人体数据更新 [8] 高选择性KAT6A口服降解剂项目 - 公司正在开发一系列高选择性KAT6A口服降解剂，预计2025年第二季度推进优化先导化合物至候选提名，并于2026年提交IND申请 [9] - 公司认为选择性降解KAT6A可提高疗效、耐受性和与其他药物的联合应用潜力，并在2025年AACR年会上展示了临床前数据验证该假设 [10] 含SMARCA2/4双降解剂有效载荷的Precision ADCs - 公司正在开发强效SMARCA2/4双降解剂作为Precision ADCs的有效载荷，在多种癌症类型中抑制癌细胞生长并诱导细胞死亡 [11] - 2023年10月在36届EORTC - NCI - AACR研讨会上展示了Precision ADC平台的首个临床前数据，显示其在体内疗效和耐受性方面优于传统细胞毒性ADC [11] - 公司和合作伙伴AbCellera预计2025年提名该项目的首个开发候选药物 [11] 即将举行的投资者会议 公司将于2025年5月7日上午11点（美国东部时间）参加在纽约举行的Citizens 2025生命科学会议，首席执行官、总裁兼首席医疗官和首席科学官将参加炉边谈话，可在公司网站观看直播和回放 [12][13] 2025年第一季度财务结果 现金及等价物 - 截至2025年3月31日，现金、现金等价物、受限现金和有价证券为1.031亿美元，公司预计现有资金可支撑运营至2026年第二季度 [1] 研发费用 - 2025年第一季度研发费用从上年同期的2740万美元增至2880万美元，主要因SMARCA2临床试验费用增加，其中非现金费用（包括员工股票期权）为230万美元，低于上年同期的300万美元 [15] 一般及行政费用 - 2025年第一季度一般及行政费用从上年同期的690万美元降至580万美元，主要因股价下跌导致近期授予的股票估值降低，非现金费用（包括员工股票期权）为160万美元，低于上年同期的250万美元 [16][17] 净亏损 - 2025年第一季度净亏损为3210万美元，每股亏损0.42美元，与上年同期持平，其中非现金费用（包括员工股票期权）为380万美元，低于上年同期的550万美元 [18] 公司简介 Prelude Therapeutics是一家领先的精准肿瘤学公司，致力于为癌症患者开发满足未满足医疗需求的创新药物，其产品线包括SMARCA2和KAT6A降解剂等新型候选药物，并与合作伙伴开展Precision ADCs研究，目标是将精准医学惠及更多癌症患者 [19]

公司参会信息 - 临床阶段精准肿瘤学公司Prelude Therapeutics将参加2025年5月7日在纽约举行的公民生命科学会议 [1] - 2025年5月7日上午11点，公司首席执行官Kris Vaddi博士、总裁兼首席医疗官Jane Huang医学博士和首席科学官Peggy Scherle博士将参加炉边谈话 [2] - 炉边谈话将进行网络直播，可在公司网站“活动与演示”板块观看，录像将存档90天 [2] 公司简介 - Prelude Therapeutics是一家领先的精准肿瘤学公司，致力于为癌症患者开发创新药物 [3] - 公司管线包含多种新型候选药物，如一流的高选择性静脉注射和口服SMARCA2降解剂、潜在的同类最佳CDK9抑制剂 [3] - 公司利用靶向蛋白降解技术，与合作伙伴发现、开发和商业化下一代降解剂抗体偶联物 [3] 投资者联系方式 - 投资者可联系公司高级副总裁Robert Doody，电话484.639.7235，邮箱RDoody@preludetx.com [4]

文章核心观点 临床阶段的精准肿瘤学公司Prelude Therapeutics宣布在AACR年会上展示其高选择性IV SMARCA2降解剂和高选择性KAT6A降解剂的新临床前数据，这些数据显示了药物的抗癌潜力和安全性优势 [1] 公司研究项目 SMARCA2降解剂PRT3789 - 是首个用于人体的SMARCA2降解剂，在临床前和临床研究中能选择性诱导SMARCA2深度且持续降解 [4] - 通过诱导SMARCA2与VHL形成比SMARCA4与VHL更稳定的三元复合物实现高选择性 [4] - SMARCA2的K1405环提供独特赖氨酸残基实现选择性泛素化，并稳定SMARCA2:PRT3789:VHL复合物 [4] - SMARCA2再合成速率比SMARCA4慢2 - 3倍，增强了选择性，有助于在临床研究中展现出广泛治疗指数和良好安全性 [4] - 目前正在针对SMARCA4缺失的晚期实体瘤患者进行1期和2期研究 [4] KAT6A降解剂 - KAT6A表达与癌症生长相关，在多种癌症中反复扩增，KAT6是临床验证靶点，但现有抑制剂有潜在安全问题 [5] - 公司假设靶向蛋白降解方法可发现KAT6A选择性候选药物，有望改善血液安全性和增强单药活性 [5] - 公司认为已确定一系列一流、亚纳摩尔级、选择性且口服生物利用度高的KAT6A降解剂，正推进候选提名 [5] - 临床前数据显示，与非选择性KAT6A/B抑制剂相比，公司的选择性KAT6A降解剂在多种KAT6A扩增肿瘤中驱动更显著的抗癌反应 [5] - 破坏组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合物，对ERα表达产生更深刻生物学效应 [8] - 在ESR1和Pi3Kalpha突变细胞以及内分泌治疗和CDK4/6i耐药细胞中显示持续活性 [8] - 与标准治疗（SoC）有强大联合益处，与下一代乳腺癌疗法有潜在协同作用 [8] - 作为单药以低口服日剂量在乳腺癌和肺癌异种移植模型中实现强大体内靶点结合和深度肿瘤消退，包括完全消退 [8] - 与KAT6A/B抑制剂相比，血液毒性降低 [8] 公司概况 - Prelude Therapeutics是一家领先的精准肿瘤学公司，致力于为癌症患者开发创新药物 [6] - 公司产品线包括多种新型候选药物，如一流、高选择性SMARCA2和KAT6A降解剂，并对其他精准肿瘤学靶点进行研究 [6] - 公司利用靶向蛋白降解专业知识，与合作伙伴发现、开发和商业化下一代降解剂抗体偶联物（Precision ADCs） [6]