文章核心观点 公司在AACR年会上展示RAS靶向产品线临床前数据，强化其同类最佳特性，还展示直接SHOC2结合物和SMP复合物组装调节剂，有望阻断致癌RAS/MAPK通路信号传导 [1][2] 分组1：公司介绍 - 公司是临床阶段精准肿瘤学公司，专注为RAS/MAPK通路驱动癌症患者研发和商业化疗法，拥有行业内较深RAS/MAPK通路管线 [8] 分组2：产品数据亮点 ERAS - 0015 - 具有良好药代动力学特性，驻留时间长、组织暴露量大，单药和联合用药在低剂量下有强大抗肿瘤活性，可关闭突变和野生型RAS介导的致病信号 [3] - 与泛RAS分子胶对照物RMC - 6236相比，亲环蛋白A（CypA）结合力高8 - 21倍，能与活性状态RAS和CypA形成三元复合物，阻断下游效应复合物形成 [5] - 对多种肿瘤组织和RAS突变的细胞系有强效增殖抑制作用，药物优先分布到肿瘤组织，在多个RAS突变模型中有良好单药和联合用药活性 [5] ERAS - 4001 - 相对泛RAS抑制剂可能有更广治疗指数，选择性靶向突变和野生型KRAS，单药和联合用药可显著抑制肿瘤生长，能解决野生型KRAS活性驱动的对突变选择性KRAS抑制剂的耐药机制 [4] - 选择性抑制KRAS突变酶和野生型KRAS，对WT HRAS和NRAS抑制作用较弱，在13个G12X突变和1个野生型KRAS扩增细胞系中抑制3D细胞活力和增殖，IC50为个位数纳摩尔 [6] - 单药在KRAS突变异种移植模型中剂量依赖性抑制肿瘤生长，有显著抗肿瘤功效，与抗PD - 1或西妥昔单抗联用在KRAS突变模型中能强力抑制肿瘤生长，在多个KRAS突变模型中有良好单药和联合用药抗肿瘤活性 [6][10] SHOC2结合物 - 确定通过SHOC2结合抑制SMP复合物组装的抑制剂，是减弱RAS/MAPK通路信号传导的潜在新方法，SHOC2基因消融或蛋白降解可使RAS驱动细胞对RAS/MAPK通路抑制剂敏感并防止适应性耐药 [7] - 确定两个先导系列，能以低纳摩尔亲和力选择性结合SHOC2，干扰SMP复合物组装，抑制其磷酸酶活性，是SMP复合物直接调节剂的首个实例，SHOC2结合物针对蛋白质 - 蛋白质抑制剂（PPIs）和降解剂模式的进一步优化正在进行中 [10]