文章核心观点 - Fractyl Health公司公布Rejuva智能GLP - 1基因疗法平台RJVA - 001新临床前数据，其有潜力从胰腺β细胞实现持久、营养响应性GLP - 1分泌，相比药物GLP - 1有机制优势，且疗效好、靶向递送佳、安全性好，有望开展人体试验 [1] 公司介绍 - Fractyl Health是一家代谢疗法公司，专注治疗肥胖和2型糖尿病根源的创新方法，目标是将代谢疾病治疗从慢性症状管理转变为持久的疾病修饰疗法 [5] - Rejuva平台处于临床前开发阶段，利用先进递送系统和专有筛选方法，识别和开发针对胰腺的代谢活性基因疗法候选药物，计划2025年6月提交RJVA - 001首个CTA模块，若获批2026年给药首批患者并报告初步数据 [6] 数据亮点 单剂量RJVA - 001在糖尿病模型中的效果 - 在db/db小鼠中，单剂量RJVA - 001带来持久、剂量依赖性代谢改善，六周内持续降低血糖、改善空腹胰岛素水平和体重，空腹血糖降低超200 mg/dL，空腹胰岛素水平增加超2倍，防止体重增加，而对照组体重增加约20% [3] 与GLP - 1药物对比 - RJVA - 001实现血糖控制和防止体重增加时，全身GLP - 1暴露显著低于GLP - 1药物，循环GLP - 1水平比药物低超5倍，与胃旁路手术后水平相当，db/db小鼠中RJVA - 001组活性GLP - 1循环水平为10 - 20 pM，药物组为50 - 150 pM [3] 营养和剂量响应性 - 在转导的人β细胞和胰岛中，RJVA - 001表现出营养和剂量响应性GLP - 1分泌，模拟天然激素调节，从低葡萄糖到高葡萄糖条件下，转导人β细胞中GLP - 1分泌增加超一倍，生物活性增加超3倍 [3] 基于疾病状态的适应性表达 - 在db/db小鼠中，相同剂量下RJVA - 001在糖尿病动物中驱动的GLP - 1表达高于健康对照，健康小鼠维持正常体重和血糖，支持其基于身体代谢状态的生理、选择性和适应性作用 [3][4] 大动物中递送效果 - 在尤卡坦猪中，使用标准临床内镜超声技术，平均不到20分钟完成RJVA - 001装置部署，其定位于胰腺，全身分布少，无不良安全发现，生物分布研究显示胰腺靶向脾叶载体拷贝数为7个载体基因组/细胞核，肝脏中低于0.2个载体基因组/细胞核，术后未观察到毒性证据 [4] 专家观点 - 教授Randy Seeley认为RJVA - 001是治疗代谢疾病的根本不同方法，能以生理激素水平实现持久代谢效果，是科学突破，可能重塑大规模治疗2型糖尿病和肥胖的方式 [2] - 公司首席执行官Harith Rajagopalan认为RJVA - 001是代谢医学变革性进展，单剂量智能GLP - 1可恢复胰腺生理信号，实现糖尿病和肥胖的持久疾病修饰，且无现有GLP - 1疗法的高全身药物暴露副作用 [4]