核心观点 - KT-621在健康志愿者中的1期临床试验数据表现优异，超过Kymera的目标产品特征，显著降低了项目风险并验证了其口服生物类似药物的特性 [1] - KT-621在1.5 mg以上所有剂量组中实现了血液中平均STAT6降解>90%，在≥50 mg的MAD剂量组中实现了血液和皮肤中完全STAT6降解 [1] - KT-621对Th2生物标志物的影响与dupilumab相当或更优，TARC中位降低达37%，Eotaxin-3中位降低达63% [1] - KT-621耐受性良好，安全性与安慰剂无差异，无严重不良事件，无治疗相关不良事件影响超过一名受试者 [1] - KT-621 BroADen 1b期试验正在招募中至重度特应性皮炎(AD)患者，数据预计在2025年第四季度公布 [1] - 计划在2025年第四季度和2026年第一季度分别启动AD和哮喘的2b期平行试验 [1] 研究设计 - KT-621 1期健康志愿者试验为双盲、安慰剂对照研究，共纳入118名受试者 [4] - 试验包括单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)队列 [4] - 主要评估KT-621单次和多次递增口服剂量的安全性和耐受性 [4] - 次要终点包括药代动力学指标，探索性终点包括血液和皮肤中STAT6蛋白水平及Th2生物标志物 [4] - SAD部分纳入48名健康参与者，每组8人随机6:2(KT-621:安慰剂)，剂量范围6.25-800 mg [5] - MAD部分纳入70名健康受试者，每组12人随机9:3(12.5 mg组为7:3)，剂量范围1.5-200 mg，每日一次持续14天 [5][6] 药代动力学和药效学 - KT-621在单次和多次给药后表现出良好的血浆PK特征，中位tmax为2-4小时，平均半衰期9-36小时 [6] - 多次给药后暴露量呈剂量比例增加，第4天达到稳态 [6] - KT-621在单次给药后血液中及多次给药后血液和皮肤中均表现出快速、深度和持久的STAT6降解 [6] - 在SAD中，6.25 mg及以上所有剂量组血液中平均STAT6降解>90%，75 mg及以上剂量组>95%降解且多个受试者STAT6水平低于LLOQ [8] - 在MAD中，>1.5 mg剂量组首次测量(8小时)即观察到血液中STAT6降解，≥50 mg剂量组达到稳态完全降解 [9] - 在MAD中，>1.5 mg剂量组首次皮肤测量(第7天)即观察到STAT6降解，≥50 mg剂量组达到稳态完全降解 [10] Th2生物标志物 - 尽管健康志愿者基线水平较低，KT-621仍显示出对Th2生物标志物的影响 [11] - 所有KT-621剂量组均观察到TARC降低，第14天中位降低达37%，与dupilumab健康志愿者研究结果相当或更优 [11] - 所有KT-621剂量组均观察到Eotaxin-3降低，第14天中位降低达63%，优于dupilumab在哮喘或CRSwNP患者中52周的报告结果 [11] 安全性和耐受性 - KT-621安全性与安慰剂无差异 [12] - 无严重不良事件(SAEs)，无严重AEs，无治疗相关不良事件(TRAEs)影响超过一名受试者，无TRAEs导致停药，无临床相关生命体征、实验室检查或心电图变化 [12] 下一步计划 - KT-621 BroADen 1b期试验在中至重度AD患者中进行，数据预计2025年第四季度公布 [13] - 计划2025年第四季度和2026年第一季度分别启动AD和哮喘的2b期平行试验 [13] - 这些研究旨在加速KT-621开发，并为后续多个Th2皮肤病、胃肠病和呼吸系统适应症的3期注册研究选择剂量 [13] 关于KT-621 - KT-621是首个进入临床评估的STAT6靶向药物，每日一次口服STAT6降解剂 [16] - 靶向IL-4/IL-13信号传导的关键转录因子STAT6，是Th2炎症的核心驱动因素 [16] - 在1期健康志愿者研究中，低剂量口服即表现出血液和皮肤中强大的STAT6降解，多种Th2疾病相关细胞因子减少，安全性良好 [16] - 有望为全球超过1.3亿Th2疾病患者(包括儿童和成人)改变治疗模式 [16] 关于Kymera Therapeutics - 临床阶段生物技术公司，专注于靶向蛋白降解(TPD)领域 [17] - 开发针对传统疗法无法触及的疾病靶点和通路的药物 [17] - 首个进入临床的免疫疾病降解剂开发者，致力于建立口服小分子降解剂的行业领先管线 [17] - 成立于2016年，连续多年被评为波士顿最佳工作场所之一 [17]