文章核心观点 - Plinabulin联合放疗和检查点抑制剂在临床研究中显示出逆转免疫检查点抑制剂获得性耐药潜力的积极信号 在多种癌症类型中对既往ICI治疗失败的患者诱导了肿瘤反应 并发现潜在预测性生物标志物[1][2] 临床研究设计与结果 - 研究为研究者发起的1期转化试验 评估Plinabulin联合放疗和抗PD-1抑制剂的三重免疫疗法 针对8种癌症类型且对既往ICI治疗无效或复发的患者 主要终点是非照射病灶的肿瘤反应[3] - 19名患者接受联合治疗方案 其中13名ICI复发患者的肿瘤反应可评估 客观缓解率为23% 疾病控制率为54%[4] - 在非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和霍奇金淋巴瘤患者中观察到临床有意义的获益 两名霍奇金淋巴瘤患者尽管既往接受过12-16线治疗 其持续缓解时间超过19个月[4] 作用机制与生物标志物 - Plinabulin通过GEF-H1信号通路触发放疗后的树突状细胞成熟 流式细胞术显示应答者DC成熟标志物表达增加 单核细胞亚群向促炎表型转变[5] - 单细胞RNA测序区分了应答者和非应答者 并确定基线GEF-H1免疫基因表达作为Plinabulin反应的潜在预测性生物标志物[6] 药物背景与前期数据 - Plinabulin是一种一流树突状细胞成熟剂 其作用机制不同于传统微管蛋白剂 且不干扰多西他赛等微管蛋白稳定剂[11] - 在Dublin-3三期NSCLC试验中 Plinabulin联合多西他赛相比标准治疗多西他赛显示出显著的总生存获益 在一项二期研究中 Plinabulin联合帕博利珠单抗和多西他赛治疗NSCLC的中位无进展生存期为68个月 15个月总生存率为78%[13] 公司战略与合作 - BeyondSpring是一家临床阶段生物制药公司 其主导资产Plinabulin作为抗癌药物正处于晚期临床开发阶段[14] - 公司是SEED Therapeutics的创始股东 该公司通过其专有RITE3™平台推进一流降解剂管线 并与礼来公司和卫材株式会社建立了战略合作[15]