核心观点 - WVE-006在治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的1b/2a期临床试验中取得积极数据，首次在PiZZ个体中实现治疗性恢复生理性血清AAT生产，并显示出良好的安全性和耐受性 [1][3][9] 临床试验设计与背景 - 试验为正在进行的Phase 1b/2a期开放标签研究RestorAATion-2，旨在评估WVE-006在携带纯合子PiZZ突变的AATD患者中的安全性、耐受性、药效学和药代动力学 [16] - AATD是一种由SERPINA1基因点突变引起的罕见遗传病，在美国和欧洲约有20万Pi*ZZ纯合子患者，可导致严重肺病和肝病 [2][14] - 当前AATD治疗方案有限，肺病治疗主要为每周静脉输注增强疗法，2023年全球销售额超过14亿美元，而肝病尚无获批疗法 [15] 临床疗效数据 - 200 mg多剂量组达到治疗相关水平的总AAT为11.9 µM，野生型M-AAT从基线不可量化水平增至7.2 µM，较该队列单剂量部分显著增加，M-AAT占总AAT比例达64.4%，突变Z-AAT蛋白较基线下降60.3% [5] - 单次200 mg剂量后，一名患者因肾结石发生急性期反应，总AAT水平达20.6 µM，M-AAT水平达10.3 µM，证明治疗可实现AAT蛋白的内源性调节和动态增加分泌 [6] - 200 mg单剂量组总AAT达12.9 µM，M-AAT增至4.8 µM，Z蛋白下降47.3% [7] - 单次400 mg剂量使总AAT达12.8 µM，M-AAT达5.3 µM，M-AAT占总AAT比例达47.2%，Z-AAT较基线下降49% [8] 给药方案与持久性 - 200 mg和400 mg单剂量队列数据支持每月或更低频率的皮下给药方案 [1][8] - M-AAT水平在末次给药后可持续至少两个月维持在总AAT的50%以上 [5] - 400 mg每月多剂量队列的给药正在进行中，数据预计在2026年第一季度公布 [1][8] 安全性数据 - WVE-006至今持续表现出良好的耐受性和安全性特征，所有不良事件均为轻度至中度，无严重不良事件或停药事件发生 [9] 药物作用机制与潜力 - WVE-006是一种GalNAc偶联、皮下给药的A-to-I RNA编辑寡核苷酸，通过纠正SERPINA1 mRNA中的Z突变，将Z-AAT转化为野生型M-AAT，旨在同时解决AATD的肺和肝表现 [2][17] - 该疗法实现了在AATD患者体内内源性产生具有生理调控功能的M蛋白，可在急性期反应中上调这种保护性蛋白 [3][6] 商业与合作 - GSK拥有WVE-006的独家全球许可权，在Wave完成RestorAATion-2研究后，开发和商业化责任将转移至GSK [11][17] - Wave有资格获得高达5.25亿美元的里程碑付款以及基于净销售额的分层特许权使用费 [11][17] 公司研发管线与展望 - 除WVE-006外，公司正在推进其全资拥有的RNA编辑候选药物管线，计划在2025年秋季研发日活动上分享新的临床前数据，并预计在2026年启动其他RNA编辑项目的临床开发 [12]